急性呼吸窘迫综合征严重程度与血小板及C 反应蛋白水平的相关性研究

王太伟，许诚成，王美堂，刘涛

急性呼吸窘迫综合征（aute respiratory distress syndrome，ARDS）病因多样，起病急骤，预后极差，临床死亡率高达70%以上，其特征表现为顽固性低氧血症、呼吸窘迫等，X 线呈现双肺弥漫性肺泡浸润，是目前急诊医学、重症医学和呼吸医学面临的重大挑战之一［1］。ARDS 发病机制复杂，弥漫性肺泡损伤是其主要病理特征，现有研究表明血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤在ARDS 的发生及发展过程中起着至关重要的作用。此外，细胞因子和其他促炎复合物形成的复杂炎症因子网络可诱发并加剧ARDS 的炎症反应［2］。C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是人体在炎症性刺激后肝细胞产生的急性相蛋白，健康人体中血清CRP＜5 mg/L，而在细菌感染或组织损伤时，CRP 水平会显著升高［3］。ARDS是各种原因引起的肺实质广泛损伤后的急性缺氧性呼吸衰竭，因此CRP 和ARDS 严重程度可能存在相关性。作为临床最容易获取的实验室检验结果，血常规检查能提供很多的病情预后信息，其中血小板（platelet，PLT）在应对各种激活物质刺激时会发生一系列如变形、粘附、聚集和释放等反应，进而出现PLT 的破坏和消耗，许多重症如严重感染、脓毒症、多器官功能不全综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等发生时，会出现PLT 水平明显下降。ARDS 患者的血液循环及肺循环中存在大量炎性介质［4］，可引起PLT 水平变化，因此PLT和ARDS 严重程度也可能存在潜在的相关性。目前国内外尚缺乏关于CRP/PLT 与ARDS 相关性分析的研究，本研究主要探讨ARDS 严重程度与CRP及PLT 水平的相关性，对于临床治疗此类疾病提供一定的参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择海军军医大学第一附属医院急诊监护室2016 年3 月至2019 年12 月收治的ARDS 患者180 例，其中男性112 例，女性68 例，年龄（64.81 ± 7.98）岁，体重（75.31 ± 9.28）kg。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：符合ARDS 2012 年柏林定义诊断标准［5］，住院时间≥3 d。所有患者入组前均需签署临床研究知情同意书。排除标准：患有血液系统疾病，如各种原因所致贫血、白血病、骨髓增生异常综合征；输血史；慢性肝、肾功能不全。

1.3 方法使用海军军医大学第一附属医院电子病历系统检索并收集急诊监护室2016 年3 月至2019 年12 月收治的180 例ARDS 患者的临床资料，包括一般情况如性别、年龄、致病因素；ARDS 确诊日（即诊断ARDS 24 h 内）及转归日（包含死亡、自动出院、治愈出院、转至普通病房几种情况）2 个时间节点的以下指标：白细胞（white blood cell,WBC）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、PLT、动脉血氧分压（PaO2）、吸入氧浓度、氧合指数（oxygenation index，OI）、CRP、血钠、血钾、血氯、肌酐（creatinine，Cr）、PH。根据患者确诊日OI（OI=动脉血氧分压/吸入 氧 浓 度）分 为 轻 度 组53 例（26.6 kPa＜OI＜33.9 kPa）、中度组72例（13.3 kPa＜OI＜26.6 kPa）、重度组55 例（OI＜13.3 kPa）。所有患者均根据氧合状态选择有创/无创呼吸机机械通气支持治疗或高流量吸氧治疗，合并感染者根据细菌药敏实验或临床经验积极抗感染治疗，短期应用糖皮质激素调节全身炎症反应，应用β 受体激动剂扩张支气管，加强液体管理，结合心、肝、肾等多器官功能及全身炎症反应，必要时行持续血液透析等治疗措施。

1.4 检测方法抽取患者肘静脉血，利用全自动血液分析仪（特康血球分析仪TEK8520）检测WBC、HGB、PLT 水平，利用迈瑞全自动生化分析仪（型号BS-280）检测血钠、血钾、血氯、Cr 水平，利用菲恩生物的人CRP Elisa 试剂盒测定CRP 水平，相关操作根据试剂盒操作说明进行。PH、PaO2等动脉血气相关指标统一抽取右侧股动脉血，利用罗氏（Cobas b 123）动脉血气分析仪检测。

1.5 统计学处理采用SPSS 25.0 统计学软件对所有数据进行分析，运用Shapiro-Wilk 法对数据进行正态性检验，正态分布的计量数据用±s表示，组间比较用方差分析方法。相关性分析使用Pearson 分析法进行。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况本研究共纳入180 名患者，其中男性112 例，女性68 例；年龄（64.81 ± 7.98）岁；致病因素：多发伤者42 例，急性重症胰腺炎者45 例，急性化脓性胆管炎者24 例，感染所致脓毒症者48 例，脑出血10 例，急性药物中毒者6 例，急性心肌梗死5 例。

2.2 轻、中、重度ARDS患者组间相关参数比较 3 组间在确诊日及转归日WBC、HGB、血钠、血钾、血氯、Cr、PH 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组间确诊日及转归日PLT、OI、CRP 两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 轻度组、中度组和重度组ARDS 患者相关指标比较（± s）

表1 轻度组、中度组和重度组ARDS 患者相关指标比较（± s）

注：P1 为ARDS 中度组与轻度组比较；P2 为ARDS 重度组与轻度组比较；P3 为ARDS 重度组与中度组比较。ARDS 为急性呼吸窘迫综合征，WBC 为白细胞，HGB 为血红蛋白，PLT 为血小板，OI 为氧合指数，CRP 为C 反应蛋白，Cr 为肌酐

项目年龄（岁）体重（kg）WBC（×109/L）确诊日转归日HGB（g/L）确诊日转归日PLT（×109/L）确诊日转归日OI（kPa）确诊日转归日CRP（mg/L）确诊日转归日血钠（mmol/L）确诊日转归日血钾（mmol/L）确诊日转归日血氯（mmol/L）确诊日转归日Cr（μmol/L）确诊日转归日PH确诊日转归日轻度组（n=53）64.42 ± 7.58 75.31 ± 9.28中度组（n=72）65.34 ± 5.42 74.23 ± 6.15重度组（n=55）63.65 ± 8.57 76.15 ± 8.28 P1 值0.121 0.204 P2 值0.082 0.164 P3 值0.223 0.324 19.12 ± 10.89 20.42 ± 9.82 13.69 ± 9.92 17.23 ± 12.42 18.02 ± 10.24 24.92 ± 19.21 0.224 0.061 0.074 0.183 0.153 0.093 125.0 ± 23.6 75.2 ± 16.2 122.0 ± 21.6 73.5 ± 14.9 123.0 ± 15.6 74.6 ± 16.6 0.135 0.114 0.164 0.282 0.258 0.063 207.45 ± 72.84 205.23 ± 61.24 136.23 ± 61.98 142.42 ± 60.82 92.23 ± 61.88 107.37 ± 74.81 0.001 0.021 0.043 0.002 0.023 0.003 8.81 ± 4.12 9.33 ± 5.24 20.22 ± 5.87 18.36 ± 3.27 29.46 ± 2.28 24.21 ± 4.46 0.001 0.031 0.003 0.015 0.001 0.033 85.14 ± 62.82 34.28 ± 10.23 105.23 ± 57.25 48.53 ± 25.31 147.12 ± 60.98 58.21 ± 21.35 0.001 0.043 0.001 0.023 0.001 0.001 135.23 ± 15.2 136.26 ± 15.2 136.00 ± 15.62 135.23 ± 16.21 135.98 ± 16.13 137.21 ± 15.64 0.235 0.064 0.364 0.461 0.242 0.150 4.32 ± 1.21 4.02 ± 1.37 3.31 ± 2.06 4.37 ± 1.29 4.22 ± 1.26 3.97 ± 1.66 0.142 0.222 0.323 0.136 0.062 0.124 98.0 ± 15.8 102.1 ± 14.3 96.3 ± 14.9 99.2 ± 13.9 101.4 ± 14.8 97.1 ± 14.3 0.331 0.432 0.092 0.643 0.136 0.292 98.20 ± 46.30 99.50 ± 47.90 134.30 ± 52.60 98.54 ± 44.70 249.70 ± 49.40 88.82 ± 56.20 0.302 0.228 0.258 0.364 0.223 0.065 0.335 0.125 7.37 ± 0.08 7.39 ± 0.10 7.24 ± 0.11 7.31 ± 0.12 7.13 ± 0.09 7.33 ± 0.11 0.093 0.185 0.162 0.342

2.3 CRP与ARDS 严重程度的相关性分析 Pearson 相关性分析可知，CRP 与ARDS 严重程度呈正相关，PLT 与ARDS 严重程度呈负相关，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 CRP、PLT 与ARDS 严重程度的相关性分析

3 讨论

ARDS 是多种病因引起的一种常见的影响内外科患者预后的急性临床综合征，其病因及发病机制复杂，目前治疗效果不尽理想，根据现有关于ARDS的研究报告显示其病死率为40%～60%［6］。早发现和早识别可能发展成ARDS 的高危患者，并进行早期干预和治疗是改善ARDS 预后的重要途径。研究发现许多临床生物学标志物与ARDS 有关，国内外已有多个关于ARDS 患者血浆生物标志物的研究，结果显示这些生物标志物对ARDS 病情严重程度及预后有一定的预测价值，主要包括炎症标志物降钙素原（procalcitonin，PCT）、肺泡上皮细胞标志物可溶性糖基化终产物（soluble forms of advanced glycation end products，sRAGE）、内皮细胞促血管生成素-2（Ang-2）等［7］。有研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值、血浆白细胞介素（IL）-1β 和IL-6水平等对预测ARDS 高危患者发展为ARDS 也有一定价值［6-9］。虽然国内外许多研究已对相关指标在ARDS 发生发展中的预测价值进行了探讨，如内皮细胞特异性分子-1（ESM-1）、血管外肺水指数、血浆micro-RNA、外显子单核苷酸多态性、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-6 等，但由于这些指标检测复杂或费用昂贵，且检测周期较长，在临床上并不常规进行检测。本研究旨在探讨一些临床常用检测指标对预测ARDS 严重程度的价值，为临床诊断及治疗提供较常见的参考指标，从而达到ARDS 早期诊断、早期治疗、改善预后的目的，CPR 及PLT 正好符合以上条件。

CRP 是机体在组织损伤或严重感染等应激状态下由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，是一种血浆蛋白，相对分子质量为1.15 ku，分子代谢周期的半衰期为5～7 h，可经传统和旁路途径活化补体，对抗体免疫功能发动有重要意义，有类调理素作用，发挥非特异性抗炎作用。相关研究表明，严重创伤患者体内急性时相反应蛋白的变化可导致细胞免疫功能抑制，CRP 能通过抑制肺部过度的炎症反应而减轻急性肺损伤［10］，CRP 水平的变化可在一定程度上反映机体应激反应水平的高低。第三军医大学大坪医院野战外科研究所全军战创伤中心的研究也证明了严重创伤早期血清CRP 水平与创伤性ARDS 发生存在一定的相关性；急性期CRP水平对预测创伤性ARDS 发生具有一定的临床参考价值，就创伤后前3 d 的CRP 平均水平而言，临界值为155 mg/L 时，对创伤性ARDS 预测的敏感度为83.8%，特异度为79.1%；临界值为170 mg/L 时，敏感度为75.6%，特异度为89.4%［11］。也有研究表明，将患者分为存活组和死亡组，2 组CRP 水平在确诊ARDS 时差异无统计学意义；但在治疗后第7～10 天时，2 组CRP 水平差异有统计学意义［12］。与本研究结果不同的原因可能是由于分组标准及样本量大小有关。本研究表明，在确诊日及转归日，ARDS 患者的CRP 水平在中度组与轻度组、重度组与轻度组、重度组与中度组比较差异均有统计学意义，相关性分析发现ARDS 严重程度与CRP 呈正相关。所以，动态监测血清CRP 水平的变化对判断患者ARDS 的严重程度具有重要临床意义。

PLT 是哺乳动物特有的无核血细胞，相关研究表明，PLT 是止血过程中的主要效应细胞，是多方面的炎症细胞，同时其兼具先天免疫和获得性免疫功能，是免疫系统的一个重要组成部分。在各种血管炎症性疾病中，活化的PLT 具有关键的“血栓炎症性”活性，这些多能血细胞与动脉粥样硬化血栓形成、急性肺损伤等人类血管性疾病有直接关系［13-16］。在ARDS 时，活化的PLT 沉积在受损的肺微血管系统内，有助于引发和加剧肺泡损伤；PLT 数量和功能的改变会影响ARDS 的自然病史［17-19］。ARDS 发病早期，PLT 在肺内滞留、聚集，并释放一系列介质，引起血管收缩。由于肺毛细血管膜的损伤，其通透性增加，导致肺动脉高压和渗透性肺水肿，间接引起急性肺损伤。PLT、WBC 和内皮细胞之间的相互作用在ARDS 的发病机制中至关重要［16］。研究表明，各种损伤因子持续攻击机体时，骨髓增生功能耗竭，释放入血的PLT 减少，同时PLT 消耗不断增加，数量极度下降，同时机体中的大量微血栓形成，导致肺泡堵塞，呼吸功能严重受损，进而促进ARDS发生和发展，随着PLT 数目降低到极低水平，患者会出现弥散性血管内凝血（DIC）的表现［19］。本研究显示，在确诊日及转归日中度组与轻度组、重度组与轻度组、重度组与中度组的PLT 水平比较差异均有统计学意义，并且ARDS 严重程度与PLT 水平呈负相关。

综上所述，ARDS 的发生过程十分复杂，CRP 及PLT 水平是判断ARDS 严重程度的重要指标，国内外大量的研究仅针对单一指标，未结合多个指标来分析其对ARDS 严重程度的影响。本研究重点分析临床常见指标与ARDS 严重程度的相关性，结果表明CRP 及PLT 对于ARDS 严重程度具有重要的临床意义，高水平的CRP 和低水平的PLT 提示ARDS 患者病情严重，预后差，结合CRP 及PLT 这2 个常用指标，可更准确地评估ARDS 严重程度，更早地干预以改善预后，并且其检测方法简便、快捷，具有较大的临床应用价值。但本研究的病例数相对较少，今后还需要通过多中心、大样本的队列研究来证实其结果，同时深入研究更多的指标与ARDS严重程度的相关性，并研究和分析多个临床指标和生物标志物联合应用是否要比某一单独的标志物更有价值，提高对ARDS 严重程度及预后预测的准确性。