血浆心脏型脂肪酸结合蛋白对非小细胞肺癌诊断和预后的价值研究

赵硕，王欣

在全球范围内，肺癌是过去几十年来最常见的癌症，也是男性癌症患者中死亡率最高的癌症［1-3］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的85%，其中肺腺癌是最常见的组织学类型，约占NSCLC 的6 成左右［4-6］。手术治疗仍然是早期肺腺癌患者的首选治疗策略［7］。但仍有近10%～44% 的患者在术后5 年内死亡［8-9］。除了传统的临床因素外，还必须开发一种新的诊断和预后标志物来进行个性化的生存风险评估，使潜在的高危患者从中受益。心脏型脂肪酸结合蛋白（hearttype fatty acid-binding protein，H-FABP）由位于1 号染色体1p33～p32 区域的FABP3 基因编码，是一种主要分布在心肌细胞中的脂质结合蛋白［10］。研究显示，H-FABP 的高表达对NSCLC 的总生存有重要的预后价值［11］，但目前并不清楚NSCLC 是否可以作为NSCLC 的诊断和预后标志物。本研究旨在评估血浆中H-FABP 水平对NSCLC 诊断和预后的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析海军军医大学第一附属医院收治的252 例NSCLC 患者（研究组）和270 例非NSCLC 患者（对照组）的临床资料。研究组纳入标准：（1）NSCLC 患者的诊断基于修订后的AJCC/UICC 第7 版TNM［T（肿瘤原发灶的情况，tumor），N（区域淋巴结受累情况，node），M（远处转移，metastasis）］分期模式［12］。（2）提取过血液样本，且分析过血浆H-FABP 水平。研究组排除标准：（1）小细胞肺癌患者；（2）临床资料不完整的患者；（3）患有其他恶性肿瘤、自身免疫病的患者；（4）采用药物治疗的患者。对照组纳入的受试者中排除NSCLC 患者，且受试者的临床资料完整。对照组的纳入标准：提取过血液样本，且分析过血浆H-FABP水平。对照组的排除标准：（1）NSCLC 患者；（2）患有其他恶性肿瘤、自身免疫病的患者；（3）采用药物治疗的患者。

1.2 方法收集2 组患者的临床资料，包括年龄、性别、诊断结果、吸烟史、饮酒史、淋巴结转移情况、TNM 分期、血浆H-FABP 水平、临床随访结局等信息。血浆H-FABP 检测采用荷兰Hycult Bitechmology 公司的酶联免疫吸附测定法检测试剂盒进行检测，操作过程严格按照试剂盒的说明书进行。

研究组与对照组患者的临床资料见表1。统计学分析结果显示，2 组的年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），研究组中有吸烟史和饮酒史的患者人数明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 研究组与对照组患者的临床资料比较［例（%）］

1.3 统计学处理采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间统计学分析采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间统计学分析采用秩和检验。计数资料采用频数和%表示，组间统计学分析采用χ2检验。所有的检测均是双尾的，α取0.05。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺癌患者血浆H-FABP水平的表达 研究组血浆H-FABP 水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表2。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析，结果显示，血浆H-FABP 水平诊断肺癌的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.74（95%CI：0.70～0.78，P＜0.01），灵 敏 度 为48.20%，特 异 度 为99.60%，cut-off 值为2.80 ng/ml。见图1。由此说明，H-FABP 在NSCLC 患者血浆中的表达水平显著升高，H-FABP 是NSCLC 诊断的潜在标志物。

表2 研究组和对照组患者血浆中H-FABP 的表达水平比较（ng/ml，± s）

表2 研究组和对照组患者血浆中H-FABP 的表达水平比较（ng/ml，± s）

注：H-FABP 为血浆心脏型脂肪酸结合蛋白，NSCLC 为非小细胞肺癌

H-FABP 5.88 ± 3.97 3.17 ± 2.41 9.51＜0.01组别研究组对照组t 值P 值例数252 270

图1 H-FABP 水平诊断NSCLC 的ROC 曲线

2.2 不同表达水平H-FABP与NSCLC 患者临床资料的关系 以血浆中H-FABP 的平均表达水平为界限，高于平均值归为高表达组，低于平均值归为低表达组，分析高表达组和低表达组NSCLC 患者的临床资料。结果显示，H-FABP 高表达的肺癌患者与低表达的NSCLC 患者的年龄、性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但有吸烟史、饮酒史、淋巴结转移以及TNM 分期较高的NSCLC 患者中H-FABP 表达水平较高（P＜0.05）。见表3。

表3 高表达和低表达H-FABP 的NSCLC 患者的临床资料比较［例（%）］

2.3 NSCLC患者预后不良的单因素分析 采用Logistic 回归分析NSCLC 患者预后不良因素，结果显示年龄≥60 岁、有吸烟史、有饮酒史、有淋巴结转移以及TNM 分期Ⅲ/Ⅳ期、H-FABP 高表达与NSCLC 患者预后不良有关（P＜0.05）。见表4。

表4 NSCLC 患者死亡的单因素Logistic 回归分析［例（%）］

2.4 NSCLC患者预后不良的多因素分析 多因素Logistic 回归分析结果显示，年龄≥60 岁、有吸烟史、有饮酒史、有淋巴结转移、TNM 分期为Ⅲ/Ⅳ期、HFABP 高表达均是NSCLC 患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。见表5。

表5 NSCLC 患者预后不良的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因［13］。在中国，肺癌一直是一个严重的公共卫生问题。根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的数据显示，在2018 年，37.00% 的新发癌症病例和39.20% 的癌症相关死亡发生在中国［14］。中国肺癌患者的生存率较差，但不同诊断阶段预后差异较大［15］，Ⅳ期肺癌患者的5 年生存率低于10%，但I 期患者的5 年生存率超过77%［16］。由此可知，早期诊断并采取针对性的防治措施对于减轻疾病的整体负担具有重要的意义。

准确的肺癌风险预测模型可以有效地帮助临床上识别高危个体。目前已经鉴定了多种既定的风险因素，如吸烟、职业暴露、肺癌家族史和呼吸系统疾病等［17-18］。基于分子标志物的预测模型也有相关研究报道，然而关于这些标志物在肺癌中预测性能的证据有限［19-20］。此外，目前还没有基于传统流行病学危险因素和生物标志物的中国人群肺癌风险预测模型。因此，在本研究中，重点关注一般临床环境中可用的肺癌风险相关的因素，旨在开发和内部验证H-FABP 在NSLCC 风险预测和预后评估中的价值。

尽管许多研究已经确定了蛋白质或肽在肺癌中的预后和预测价值，但大多数未能为其临床适用性提供强有力的证据。研究发现，血浆中游离的HFABP 在肺癌患者中异常升高，目前还没有证据显示H-FABP 水平与肺癌的发生相关。近期一项研究发现，肺癌组织中H-FABP 表达水平上调，与接受吉非替尼治疗的肺癌患者的疗效有相关性［21-22］。血浆H-FABP 水平不仅是肺癌的良好预测模型，而且根据Logistic 回归分析结果显示，血浆H-FABP 高表达是肺癌患者预后不良的独立危险因素，在肺癌的发生和预后评估中有着一定的潜在应用价值。

H-FABP 在细胞内脂质转运、储存和代谢中发挥作用。由于H-FABP 在心脏中高表达并在心肌损伤后释放到血浆中，因此已被用作急性心肌梗塞和中风早期诊断的血浆标志物。然而，许多证据也表明H-FABP 与癌症生物学有关。与对照相比，在更具致瘤性的小细胞肺癌细胞系中观察到H-FABP 的更高表达［23］。H-FABP 表达增加与胃癌的肿瘤侵袭性、转移和不良预后相关［24］。相反，H-FABP 在乳腺癌细胞中具有生长抑制活性［25］，并且由于高甲基化导致基因沉默，乳腺癌不表达H-FABP［26］。Tang等［11］测定了30 名NSCLC 患者的癌性和非癌性新鲜冷冻组织中H-FABP 和FABP4 的mRNA 表达。结果显示，与非癌症组织相比，癌症组织中H-FABP 和FABP4 的mRNA 和蛋白表达都明显高于非癌症组织。此外，H-FABP 或FABP4 在NSCLC 中的高表达与肿瘤结节转移显著相关。还有研究者证明，胃癌亚群表达H-FABP，其表达与脂肪酸合成酶（fattyacid synthase，FAS）状态、疾病进展、肿瘤侵袭性和患者生存率低有关［24］。关于血浆H-FABP 在NSCLC 的发生和进展中的具体作用机制还需要进一步研究。另外本研究未分析血浆H-FABP 是否可以用作其他肺癌诊断和预后的标志物，后期可以进一步纳入更多样本分析该指标在其他类型肺癌诊断和预后的预测价值。

综上所述，血浆H-FABP 是NSCLC 的诊断和预后评估的潜在有价值的标志物，高水平的H-FABP与肺癌患者不良预后相关。