沙库巴曲缬沙坦对不同类型心力衰竭患者疗效及安全性的Meta分析

祝慧 李昕玺 商雪 赵嘉昊 徐会圃

左室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）与心力衰竭（Heart failure，HF）患者的治疗及预后等密切相关，HF 分为射血分数降低型心衰（HF with reduced EF，HFrEF）、射血分数保留型心衰（HF with preserved EF，HFpEF）及射血分数中间值型心衰 （HF with mid-range EF，HFmrEF）[1]。随着人口老龄化进程加快，HF 的患病率及病死率逐渐升高[2]。沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）是血管紧张素Ⅱ受体抑制剂缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲按1:1 的比例复合而成的产物，是一种新型的抗HF 药物[3]。其既可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统，也可以抑制脑啡肽酶和阻滞血管紧张素受体[4]。研究表明，LCZ696 对HF 患者具有良好的治疗效果[5]。因此，本研究采用荟萃分析的方法，对不同类型HF 患者应用LCZ696 治疗的有效性和安全性进行评价，为临床合理用药提供依据。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：①随机对照实验（Randomized controlled trial，RCT）；②明确诊断为HF；③中/英文文献；④每组样本量在100 例以上；⑤实验组及对照组分别在常规治疗的基础上给予LCZ696 和ACEI/ARB 类药物；⑥至少对其中一项结局指标进行描述。排除标准：①非RCT 研究；②未明确诊断为HF；③非中/英文文献；④不设立对照组或对照药物非ACEI/ARB；⑤无结局指标描述；⑥重复发表、数据不完整及无法获取原始数据的文献；⑦病例报告、回顾性研究、综述、相关指南及专家共识。

1.2 结局指标①LEVF；②高钾血症；③血管性水肿；④低血压；⑤肾功能恶化；⑥总不良反应事件；⑦HF 再住院率；⑧全因死亡率。

1.3 检索策略检索知网、万方、维普、中国生物医学数据库、PubMed、EBSCO、Web of Science、OPENGREY 数据库，中文检索词为“沙库巴曲缬沙坦”、“心力衰竭”，“随机对照试验”，英文检索词为“heart failure”、“LCZ696”、“sacubitril/valsartan”、“ACEI/ARB”、“RCT”。

1.4 文献筛选及质量评估由两名评价员独立完成。通过阅读题目、摘要对文献进行初筛，结合纳入及排除标准对初筛文献进行全文阅读，选取合格文献并提取相关数据。两名研究人员根据GRADE和Cochrane tool RoB2 进行偏倚风险评估。意见不一致时，与第三名评价员进行讨论。

1.5 统计学分析二分类变量采用RR及95%CI作为统计学指标；连续性变量采用均方差（Mean difference，MD）以及95%CI作为统计学指标。Ⅰ2作为异质性评估指标，对于低中异质性（Ⅰ2<50%）采用固定效应模型进行分析，对于高异质性（Ⅰ2>50%）采用随机效应模型进行分析。当Ⅰ2>50%时，进一步探索异质性来源。Begg's test 和Egger's test 评估发表偏倚；敏感性分析评估纳入研究对于整体结果的影响；Meta 回归分析评估总体异质性的潜在来源。所有统计分析均使用RevMan5.4，RoB2 和Stata16.0进行。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程见图1，共检出2 451 篇文献，去除重复文献1 370 篇，通过阅读文题和摘要，排除病例报道、动物实验及与研究目的无关的文献985篇，初筛出96 篇文献。进一步阅读全文排除无相关数据的87 篇，最终纳入文献9 篇。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本信息纳入研究的9 篇文献基本信息见表1。

表1 文献的基本特征

续表1

2.3 采用Cochrane 风险偏倚工具RoB2 对各项纳入研究进行偏倚风险评估9 项研究均为随机对照临床实验，6 项研究采用随机数字表法，3 项研究未表明具体随机方法；7 项研究对结局的测量使用盲法，各项研究均属完整结局报告，未出现选择性报告偏倚。见图2、3。

图2 意向性分析

2.4 结局指标Meta分析

2.4.1 5 项研究[6，7，12～14]报道了LVEF，见图4。结果显示，LCZ696 与ACEI/ARB 相比，在改善LEVF 上差异有统计学意义（MD=1.55，95%CI：0.70～2.40，P<0.05，Ⅰ2=52%）。Begg's testP=0.806，Egger's testP=0.830，提示无明显发表偏倚。为明确异质性来源，我们进行了敏感性分析及Meta 回归分析，结果显示没有单个研究偏离总体结果，不支持发表年份（P=0.341）及HF 类型（P=0.171）作为异质性主要来源。亚组分析显示，无论是HFrEF 亚组还是HFpEF 亚组，在改善LEVF 上差异均有统计学意义（P<0.05）。

图4 LEVF 总体及亚组分析

2.4.2 9 项研究[6～14]均报道了高钾血症的发生率，见图5。结果显示，LCZ696 与ACEI/ARB 相比，没有增加高钾血症的风险（RR=1.06，95%CI：0.92～1.23，P=0.43，Ⅰ2=36%）。Egger's test（P=0.001）提示存在发表偏倚，因此本组结果需谨慎对待。亚组分析显示，两亚组在高钾血症发生率上差异均无统计学意义（P=0.25 及P=0.77）。

图5 高钾血症总体及亚组分析

2.4.3 8 项[7～14]研究报道了血管性水肿的发生率，见图6。结果显示，LCZ696 与ACEI/ARB 相比，发生血管性水肿的风险较高（RR=1.79，95%CI：1.07～2.97，P<0.05，Ⅰ2=28%）。Begg's testP=0.764，Egger's testP=0.650，提示无明显发表偏倚。亚组分析显示，在HFrEF 亚组，LCZ696 与ACEI/ARB 相比差异无统计学意义（P=0.52）；在HFpEF 亚组，LCZ696 血管性水肿发生的风险较高（P<0.05）。

图6 血管性水肿总体及亚组分析

2.4.4 9 项研究[6～14]均报告了低血压发生例数，见图7。结果显示，LCZ696 与ACEI/ARB 相比，增加了低血压的发生风险（RR=1.48，95%CI：1.36～1.62，P<0.05，Ⅰ2=0%）。Begg's testP=0.283，Egger's testP=0.465，提示无明显发表偏倚。亚组分析显示，两亚组在低血压发生率上差异均有统计学意义（P<0.05）。

图7 低血压总体及亚组分析

2.4.5 7 项研究[6～12]报道了肾功能恶化的例数，见图8。结果显示，LCZ696 与ACEI/ARB 相比，降低了肾功能恶化的风险（RR=0.82，95%CI：0.68～0.97，P<0.05，Ⅰ2=48%）。Begg's testP=0.548，Egger's testP=0.520，提示无明显发表偏倚。亚组分析显示，在HFrEF 亚组，肾功能恶化差异无统计学意义（P=0.51）；在HFpEF 亚组，LCZ696 降低了肾功能恶化的发生率（P<0.05）。

图8 肾功能总体及亚组分析

2.4.6 8 项研究[6～10，12～14]对总不良事件进行报道，见图9。结果显示，LCZ696 与ACEI/ARB 相比，没有增加不良事件的发生率（RR=0.99，95%CI：0.97～1.00，P=0.06，Ⅰ2=23%）。Begg's testP=0.536，Egger's testP=0.805，提示无明显发表偏倚。亚组分析显示，两亚组在不良事件发生率上差异均无统计学意义（P=0.12 及P=0.24）。

图9 总不良事件的总体及亚组分析

2.4.7 4 项研究[7～10]对心衰再住院情况进行统计，见图10。结果显示，LCZ696 与ACEI/ARB 相比，可以降低心衰再住院的风险（RR=0.81，95%CI：0.74～0.90，P<0.05，Ⅰ2=33%）。Begg's testP=0.734，Egger's testP=0.280，提示无明显发表偏倚。亚组分析显示，两亚组中LCZ696 均可降低心衰再住院的风险（P<0.05）。

图10 心衰再住院的总体及亚组分析

2.4.8 6 项研究[7～12]对全因死亡率进行统计，见图11。结果显示，LCZ696 与ACEI/ARB 相比，可以降低全因死亡的发生风险（RR=0.89，95%CI：0.82～0.95，P<0.05，Ⅰ2=0%）。Begg's testP=0.452，Egger's testP=0.421，提示无明显发表偏倚。亚组分析显示，在HFrEF 亚组，LCZ696 能降低全因死亡的发生风险（P<0.05）；在HFpEF 亚组，两药物在全因死亡发生率上差异无统计学意义（P=0.66）。

图11 全因死亡的总体及亚组分析

3 讨论

本篇Meta分析对纳入的9 项研究、16 234 例心衰患者进行了有效性和安全性方面的总结。结果表明，LCZ696 与ACEI/ARB 相比，改善了LEVF，降低了心衰再住院的风险，且差异有统计学意义。此外，LCZ696 还降低了全因死亡及肾功能恶化的发生率；但在HFpEF 亚组中，两药物在全因死亡率上差异无统计学意义，在HFrEF 亚组中，两药物在肾功能恶化发生率上差异无统计学意义。在高钾血症及总不良反应发生率上两药物差异无统计学意义，但LCZ696 有明显的导致低血压及血管性水肿发生的风险。

近年来，心血管疾病的负担在全球范围内持续增加，心血管疾病的最后一个共同途径是HF[15]。心衰涉及的病理生理机制较为复杂，心衰时RAAS 系统与交感神经激活的同时脑钠肽系统也被激活[16]。目前，指南推荐的关于HF 的治疗已形成以RAAS抑制剂、β 受体阻断剂等为基础的综合治疗[17，18]。LCZ696 作为目前治疗HF 的新型药物之一，已被证实可以改善HF 患者的症状和预后[19]。LCZ696 是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂类药物[20]，可以通过阻断RAAS、阻止脑钠肽分解从而减轻心脏前负荷、延缓心肌肥厚和心室重构，使HF 患者获益[21]。此外，LCZ696 具有稳定心律失常[22]、预防心肌梗死[23]导致的心功能受损的作用。最近的研究表明，LCZ696 在难治性高血压[24]及糖尿病[25]长期控制中也发挥着重要作用。

本研究意义在于：①本次Meta分析纳入的都是大样本研究，更具有代表性；②在之前Meta分析的基础上添加了新研究，是对之前Meta分析的补充和更新；③通过亚组分析，进一步阐明LCZ696 对不同类型心衰的疗效及安全性，对临床更具有指导意义。本研究属于描述性二次分析，其本身存在一些局限性：①纳入的部分研究[6，13，14]在分配隐藏、盲法和病例失防等方面未做详细描述；②缺乏关于LCZ696 在HFmrEF 患者中的大规模、多中心临床研究；③在对LVEF 的研究中，纳入的样本量相对较少，对于此类研究结局，还需进一步大样本量研究，增加可信度；④对于LVEF 的研究结果，提示高度异质性（Ⅰ2=52%），尽管采用Begg's test 和Egger's test、敏感性分析以及Meta 回归分析进行评估，研究结果仍需谨慎对待。

综上所述，本研究通过对LCZ696 在不同类型HF 患者有效性和安全性的Meta分析，进一步证实LCZ696 在HF 治疗方面的优势，为临床医生合理用药提供了进一步的指导。LCZ69 不仅可以改善心衰患者LEVF，还可以降低HF 再住院及全因死亡的风险，此外还有肾功能保护作用，但应警惕低血压及血管性水肿等不良反应的发生。因此，对于HF 患者早期使用沙库巴曲缬沙坦，不仅可以缓解症状，还可以改善预后，但同时要密切监测药物的副作用。