血清瘦素和雌二醇联合诊断女童性早熟的价值分析

张耀东，谭利娜，罗淑颖，卫海燕

（郑州大学附属儿童医院河南省儿童医院郑州儿童医院儿科河南省儿童遗传代谢疾病重点实验室，河南 郑州 450018）

儿童中枢性性早熟(Central precocious puberty,CPP)是指任何一个性征出现的年龄比正常人群的平均年龄早2.5 个标准差[1]，其中女童性早熟的临床表现主要为女童卵巢过早发育、生殖器官提前发育以及严重影响儿童的骨骼身体发育，造成儿童出现心理障碍，因此早期诊治十分重要[2]。近年来，随着全球儿童肥胖发病率呈逐年增高，研究还表明肥胖是促进女童性发育启动的主要原因之一[3]，但其具体机制尚不清楚。

人体脂肪细胞分泌的瘦素可通过血液循环作用于中枢神经系统和外周神经系统，不仅参与机体的能量代谢，而且还调节内分泌功能，与肥胖、性发育及生殖功能异常密切相关[4]。为了探讨性早熟女童黄体生成素（Luteinizing hormone,LH）峰值、卵泡刺激素 （Follicle-stimulating hormone,FSH）、LH/FSH、睾酮（T）、雌二醇等基础性激素与瘦素的关系，本研究选取选择2016 年8 月至2017 年8月在郑州大学附属儿童医院诊断为性早熟的女童为研究对象，通过对体格发育，基础性激素以及瘦素进行测定，旨在探讨基础性激素改变与瘦素、BMI、骨龄等指标在预测性早熟女童患儿的作用及其价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2016 年8 月至2017 年8 月在郑州大学附属儿童医院就诊的78 例特发性中枢性性早熟女童为研究对象。均符合特发性中枢性性早熟的诊断标准[5]。纳入标准:均符合特发性中枢性性早熟临床诊断标准,且经性激素检测、骨龄检查、B 超等检查明确；既往未使用过任何促性腺激素类药物；患儿及家属知情并同意治疗。排除标准:继发性中枢性性早熟；合并严重的心、肝、肾等功能不全；存在影响患儿生长发育的疾病,如营养不良、甲状腺功能亢进等。同时选择同期同年龄的健康体检女童78 例作为研究对照。本研究经郑州大学附属儿童医院伦理委员会批准且获得患儿家长同意并签署知情同意书。

1.2 方法 体格检查及性征评估所有受检者脱鞋帽、穿单衣，由专人使用标准方法测量其体重量、身高，测量数据分别精确至0.1 kg、0.1 cm。第二性征的评估采用Tanner 分期标准，统一由经过培训的儿科内分泌专业医师进行判定。骨龄通过拍摄患儿左手正位x 线片(包括腕骨及桡尺骨下端)，按G-P 图谱法测算骨龄。

标本采集及检测 所有对象均于清晨6 点采集空腹静脉血5 mL,在30 min 内进行离心，提取上清液（3 000 r／min，离心10 min），贮存于-20℃冰箱，利用酶联免疫法检测血清LH、FSH、睾酮、雌二醇；利用放射免疫法进行瘦素测定，检测试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，对具有统计学意义的相关指标进行多因素Logistic 回归分析，P<0.05 为差异有统计学意义。并用ROC 曲线下面积对相关指标的灵敏度和特异度进行评估，利用约登指数确定检测指标的临界值。

2 结果

2.1 两组患儿体格发育指标，基础性激素及瘦素的单因素分析 对性早熟组与对照组患儿的身高、体重、骨龄、LH、FSH、LH/FSH、T、瘦素及雌二醇进行比较，结果提示差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组相关因素的单因素分析

2.2 对可能影响性早熟发生的相关因素进行Logisti 多元回归分析 对单因素分析有差异的身高、体重、骨龄、LH、FSH、LH/FSH、T、瘦素及雌二醇等指标利用Logistic 回归分析进行处理，结果显示瘦素和高雌二醇的OR 95%CI 分别为0.47 （0.35～0.65），1.07（1.03～1.10），提示瘦素和雌二醇是女童性早熟发生的可能危险因素。

2.3 利用ROC 曲线评价瘦素和雌二醇诊断女童性早熟的敏感度和特异度 利用ROC 曲线评价瘦素和雌二醇对诊断女童性早熟的价值，结果提示瘦素、雌二醇以及联合检测的ROC 曲线下面积(AUC)分别为91.0%、73.0%、93.2%，其中瘦素和雌二醇联合检测的AUC 最大，95%CI 为0.897 ～0.968，敏感度为96.2%明显高于瘦素、雌二醇，差异有统计学意义(P＜0.05)。瘦素和雌二醇联合的截断值为5.03，见图1、表3。

表2 瘦素和雌二醇诊断女童性早熟的敏感性和特异性

3 讨论

青春发育的提前已经成为了一个全球性的问题，且性早熟的发病率呈现逐年升高的趋势，严重影响儿童的身心健康[6]。性早熟是一种以性成熟提前出现为特征的性发育异常。近年来发病率明显上升，已成为常见的小儿内分泌疾病之一。据调查，全球中枢性性早熟的发病率为5.66 每百万人每年［7］。而中国沿海地区儿童的性早熟发病率为0.38% ，其中女性性早熟发病率较高，为0.67%［8］。

性激素在青春期发育过程中起到关键作用，性激素水平的异常会导致发育的提前或延迟。儿童期由于负反馈作用及抑制性因素，下丘脑对促性腺激素释放激素(GnRH)的合成与分泌受到明显的抑制，一旦中枢抑制解除，HPGA 轴功能激活，大量GnRH 分泌，促进FSH 和LH 的合成，调节生殖器官的发育，因此性早熟儿童体内基础FSH 和LH水平往往较高［9］。E2 属于活性最强的雌激素，对女性第二性征的发育有强促进作用，高水平的E2 与性早熟呈正相关性[10]。本文研究结果表明性早熟LH 峰值、FSH 峰值、LH/FSH、E2 等基础性激素水平均显著高于对照组，提示基础性激素水平呈高表达也是性早熟女童出现的一大特征。

瘦素是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素,可在血液循环中通过血脑屏障到达大脑,并与下丘脑弓状核的瘦素受体结合后刺激厌食神经肽,可调节人体食物的摄入和能量消耗[11]。青春期的始动需要消耗大量的脂肪，而源自脂肪细胞分泌的瘦素可能成为提示体内脂肪水平的信息分子，在人体进入青春期发育时具备允许功能。研究[12]表明在青春期的早期，男童和女童的血清瘦素水平都会升高。一项对343 名健康白人女孩进行的4 年纵向研究［13］发现，女孩血清瘦素质量浓度每升高1 ng /mL，初潮年龄大约提早1 个月。有研究者观察营养性肥胖大鼠血清瘦素水平后发现，肥胖组大鼠的血清瘦素水平明显高于对照组，且与雌二醇有很好的相关性(r=0.896，P=0.039)[14]。本研究结果提示性早熟组与对照组的身高、体重、骨龄、LH、FSH、LH/FSH、T、瘦素及雌二醇差异有统计学意义（P<0.05），上述研究结果报道一致。因此瘦素作为启动青春期的允许因素之一，其作用机制主要有: 充足的瘦素积累可以传递给中枢神经“能量充足”的信号；瘦素可能对促性腺释放激素和促性腺激素的分泌有直接刺激作用，如在大鼠实验模型中，在产生肽类激素（Kisspeptin）的下丘脑神经元和垂体促性腺释放物质中可以找到瘦素受体，瘦素可以加速促性腺释放激素的频率，并且可以直接刺激促黄体激素和卵泡素激素的释放；瘦素可以影响性腺的功能［15］。

在青春期早期，血清瘦素（leptin）水平存在性别差异，女童血清leptin 水平明显高于男童，这与女童性早熟发病率高于男童一致[16]。人类及动物实验研究均显示，外源性leptin 与下丘脑leptin 受体结合后可增加GnRH 脉冲分泌频率，刺激LH 及FSH 分泌[17-18]，高水平leptin 可促进青春期启动[22]。王彩云[20]研究报道性早熟组女童血清中瘦素与E2水平显著高于对照组女童，E2 水平与瘦素呈强正相关性。分析可知，随着E2 浓度的增高对瘦素的分泌产生进一步的促进效果，瘦素分泌量增大，两个共同促进女童青春期发育。

本文对单因素统计分析有差异的相关指标进行Logistic 回归分析结果显示瘦素和高雌二醇的OR 95%CI 分别为0.47 （0.35～0.65），1.07 （1.03～1.10），提示瘦素和雌二醇为女童性早熟发生的危险因素。利用ROC 曲线对瘦素、雌二醇在预测女童性早熟的敏感度和特异度进行分析，结果提示瘦素、雌二醇以及联合检测的ROC 曲线下面积(AUC) 分别为91.0%、73.0%、93.2%，其中联合检测的AUC 最大，95% CI 为0.897～0.968，敏感度为96.2%明显高于瘦素、雌二醇。其原因与E2 浓度增高对瘦素的分泌可产生促进效果，瘦素分泌量增大时，瘦素与雌二醇共同促进女童青春期发育，促使性早熟的发生［20］。因此，本研究结果提示血清瘦素、雌二醇检测可以作为诊断女童性早熟最可靠的诊断指标，同时瘦素和雌二醇两者联合检测对诊断女童性早熟具有较高的特异性，值得在临床上推广应用。

本研究的局限性：对患儿性早熟的诊断和评价主要依赖于其第二性征发育情况，包括患儿的月经初潮、乳房发育、睾丸发育和阴毛初现等情况，却极少采用下丘脑-垂体-性激素（HPGA）轴中相关激素的实验室检查指标，另外瘦素是启动青春期的允许因子，但不是青春期发动提前的主要诱发因素。女童性早熟与血清瘦素、雌二醇水平的关系尚有待进一步研究验证。