rhBNP 联合地尔硫卓治疗对急性心肌梗死合并心力衰竭患者心率变异性及住院期间MACE 发生率的影响

李燕，王琰淏，周晓铎，李纲，张松雨，陈珂

（1.南阳市中心医院,心血管内科,河南 南阳 473009；2.河南省人民医院,心血管内科,河南 郑州 450003）

随着我国人口结构逐渐步入老龄化，心血管疾病的发生率也呈上升趋势。急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧引起的心肌坏死，可并发心律失常、休克、心力衰竭，常常危及生命[1]。近年来，随着经皮冠状动脉介入手术（PCI）临床应用的普及，急性心肌梗死的死亡率已得到有效控制，但心力衰竭的发生率仍处于较高水平，也是此类患者预后不良的重要影响因素[2]。脑钠尿肽（BNP）是心肌细胞合成的天然活性激素，当左心室功能障碍时，可快速合成进入血液循环，以调节心脏功能，也是心衰的定量标志物[3]。近年来，大量研究表明重组人B型钠尿肽（rhBNP）可有效逆转心力衰竭患者血流动力学障碍，具有较高的有效性和安全性[4-5]。地尔硫卓属于非二氢吡啶类钙拮抗剂，具有抗心肌缺血、抑制微血管血栓形成、保护血管内皮功能等作用，广泛应用于高血压、冠心病等疾病[6]。但由于地尔硫卓具有负性肌力、负性频率作用，该药是否可应用于心力衰竭患者存在较大争议，部分研究指出地尔硫卓可抑制交感神经兴奋，提高迷走神经的兴奋性，从而有效控制心率，提高心肌细胞电稳定性，对于左心室功能损伤不重者可适度应用[7]。基于此，本研究在常规治疗的基础性上观察rhBNP 联合地尔硫卓对急性心肌梗死合并心力衰竭患者心率变异性（HRV）及住院期间不良心血管事件（MACE）发生率的影响，以期为此类疾病的临床用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014 年3 月至2019 年3 月心内科接诊的急性心肌梗死合并心力衰竭患者182 例，年龄63～80 岁，平均年龄（72.38±8.14）岁；男性97 例，女性85 例。采用简单数表法随机将患者分为对照组和观察组，每组91 例。对照组患者年龄65～80 岁，平均年龄（71.63±7.59）岁；男48例，女43 例；心力衰竭killip 分级：Ⅱ级42 例，Ⅲ级49 例；术前心肌梗死TIMI 血流分级：0 级63例，1～2 级28 例；术后TIMI 分级：0 级0 例，1 级4例，2 级9 例，3 级78 例。观察组患者年龄63～80岁，平均年龄（73.45±9.27）岁；男49 例，女42 例；killip 分级：Ⅱ级47 例，Ⅲ级44 例；术前心肌梗死TIMI 血流分级：0 级58 例，1～2 级33 例；术后TIMI 分级：0 级0 例，1 级2 例，2 级13 例，3 级76例。两组患者人口学及病情资料比较，差异无统计学意义（P＜0.05），可进行比较。本研究遵循自愿加入原则，所有观察对象及家属均签署知情同意书，且各项操作已获得医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：急性心肌梗死的诊断标准参考 《急性心肌梗死诊断和治疗指南》[8]；心力衰竭的诊断标准参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[9]，属于心功能killip 分级标准中的Ⅱ级、Ⅲ级；年龄40～80 岁；均接受经皮冠状动脉介入手术（PCI）；首次急性心肌梗死发病，且发病时间低于24 h；积极配合治疗，服药依从性高。排除标准：收缩压＜90 mmHg；心源性休克、血容量不足或任何其他禁忌给予血管扩张剂者；严重肝、肾功能障碍；合并心肌梗死机械性并发症；研究药物过敏者；自主神经功能紊乱者或近期服用影响自主神经功能的药物。

1.3 治疗方法 两组患者入院后给予吸氧、心电监测、抗凝等基础治疗，以改善患者血压、心功能情况。PCI 术后对照组参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》进行常规治疗，观察组在对照组基础上给予rhBNP 联合地尔硫卓治疗，3 min 内静脉推注冻干rhBNP（商品名：新活素，程度迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033）1.5 μg/kg，后以0.0075 μg/kg/min 的速率静脉滴注24 h，连用7 d；同时口服盐酸地尔硫卓片（商品名：合心爽，天津田边制药有限公司，国药准字H12020126）30 mg/次，3 次/d，连用7 d。

1.4 观察指标 （1）临床疗效[10]，心功能提高为Ⅰ级，且临床症状显著改善为显著有效；心功能提高但未至Ⅰ级，临床症状有所改善为有效；心功能无改善，且临床症状无改善为无效；心功能和临床症状恶化为恶化，总治疗有效率=（显著有效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）心功能指标，治疗前后行超声心动图检测，记录患者左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期容积（LVEDV）及左室收缩末期容积（LVESV）。（3）HRV 指标，治疗前后进行24 h 动态心电图检测，分析患者平均正常RR 间期标准差 （SDNN）、正常RR 间期平均值的标准差（SDANN）、相邻RR 间期差值的均方根（RMSSD）及相邻RR 间期差值>50 ms 的百分数（PNN50）。（4）相关实验室指标，治疗前后采集患者空腹状态下静脉血5 mL，分离上层血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清N 末端B 型钠尿肽前体（NTproBNP）水平，采用全自动生化分析仪检测血清超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、肌酐（Cr）水平。（5）住院期间记录患者不良反应情况，并计算患者不良心血管事件（MACE）发生率。

1.5 统计学方法 经双人双次法录入研究数据，选取软件SPSS 18.0 进行统计学处理，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两两均数比较采用t 检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较 观察组总治疗有效率明显高于对照组（P<0.05），见表1。

表1 临床疗效的比较[n（%）]

2.2 心功能指标的比较 治疗前，两组患者心功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，患者LVEF 均高于同组治疗前，LVEDV 和LVESV 均低于同组治疗前，且观察组LVEF 高于对照组，LVEDV 和LVESV 低于对照组（P<0.05），见表2。

表2 心功能指标的比较

2.3 HRV 指标的比较 治疗前，两组患者HRV 指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，对照组SDNN、SDANN、RMSSD 及PNN50 较治疗前均有所提高，仅SDNN 和PNN50 治疗前后比较有统计学意义（P<0.05）；观察组治疗后上述指标均明显高于治疗前，且高于对照组（P<0.05），见表3。

表3 HRV 指标的比较

2.4 相关实验室指标的比较 治疗前，两组患者外周血NT-proBNP、hs-CRP 及Cr 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，上述指标均低于同组治疗前，且观察组NT-proBNP、hs-CRP 及Cr 水平低于对照组（P<0.05），见表4。

表4 相关实验室指标的比较

2.5 不良反应和MACE 发生情况的比较 治疗期间，两组患者均未出现明显不良反应，观察组患者初始用药阶段均出现不同程度的血压下降情况，但调整用药速度后恢复正常。住院期间，观察组MACE 发生率明显低于对照组（P<0.05），见表5。

表5 住院期间MACE 发生情况的比较n（%）

3 讨论

心力衰竭是急性心肌梗死严重的并发症之一，临床常规治疗药物包括扩张血管、抗凝、利尿等，达到早期改善患者体内血流动力学状况的目的，但如若无法有效抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的激活，通常疗效不佳[11]。目前，联合用药和综合治疗理念已广泛应用于临床，有助于提高治疗效果、改善患者预后。地尔硫卓作为非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可有效控制心率，预防和解除冠状动脉痉挛，对心脏和血管均有明显的保护作用[12]。但临床医师对于地尔硫卓的认识不足，导致其选择率较低。本研究应用rhBNP联合地尔硫卓治疗急性心肌梗死合并心力衰竭患者，获得较好的临床疗效和安全性。

本研究中，两组患者治疗后LVEF 升高，LVEDV 和LVESV 降低，且观察组改善程度高于对照组，提示rhBNP 联合地尔硫卓可有效改善患者心功能，提高其心搏量，可能是地尔硫卓可抑制细胞内钙离子，松弛血管平滑肌，减轻心脏负荷[13]。NT-proBNP 是BNP 的分裂后无活性的N-末端片段，可反映短期内新合成BNP 的水平，而且相较于BNP，其半衰期更长、更稳定[14]。hs-CRP 是重要的炎性指标，急性心肌梗死后会引发炎症反应，贯穿整个急性心肌梗死并发心力衰竭的病理过程[15]。因此，NT-proBNP、hs-CRP 指标常作为心力衰竭诊断和评估工具。本研究结果显示，rhBNP 联合地尔硫卓可明显降低患者NT-proBNP、hs-CRP 水平。急性心肌梗死并发心力衰竭后机体介导神经体液调节，减少外周血流以维持心脑血液供应，机体肾脏无氧代谢增多，患者多表现为少尿、无尿[16]。应用rhBNP 联合地尔硫卓治疗后，患者Cr 水平降低，可能是rhBNP 增加肾脏灌注，促进排钠利尿，改善肾功能情况[17]。

当心肌梗死面积超过25%时可能发生心力衰竭，进一步加重心肌缺血损伤，引起迷走神经功能降低，而交感神经活性增强，心脏电生理紊乱极易导致心律失常甚至猝死[18]。HRV 是指逐次心跳周期的变化情况，可反映机体自主神经功能状态，预测患者MACE 的发生，其中SDNN、SDANN 是交感神经和迷走神经总张力的评价指标，RMSSD 与PNN50 是迷走神经张力评价指标[19]。急性心肌梗死患者HRV 表现为降低，随后呈恢复状态，但仅可恢复至正常的1/2 或2/3[20]。本研究结果表明，rhBNP联合地尔硫卓可加速患者HRV 的恢复，并降低MACE 的发生率。本次研究中，地尔硫卓降低后负荷作用大于其负性肌力作用，适用于急性期谨慎用量以改善患者预后，但是否适用于合并严重心力衰竭患者还有待继续研究。另外，本研究观察样本较少，属于单中心研究，且未对患者进行长期随访，后期还需要努力完善。

综上所述，rhBNP 联合地尔硫卓能有效改善急性心肌梗死合并心力衰竭患者心功能，提高HRV，降低MACE 发生率，安全性高。