某院重组人血管内皮抑制素注射液药物利用评价标准的建立与应用

吕元庆，陈世雄，杨玉琴，韦永明 ，杨刚

芜湖市第二人民医院 1 药剂科，2 肿瘤介入科，3 呼吸内科，芜湖 241000

近年来，靶向治疗一直是癌症领域的热门话题，特别是抗血管生成治疗［1］。血管生成在实体肿瘤的发病、生长、侵袭和转移中发挥至关重要的作用，重组人血管内皮抑制素注射液作为泛靶点抗血管生成药物，可全面抑制肿瘤新生血管，促使肿瘤微环境趋于正常，改善肿瘤乏氧，提高药物穿透能力，从而使患者对化疗更加敏感［2］。基于1 项大型Ⅲ期随机对照临床研究［3］，原国家食品药品监督管理局于2005 年9 月批准重组人血管内皮抑制素注射液联合长春瑞滨与顺铂用于治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。重组人血管内皮抑制素注射液属于无需检测靶点的新型抗肿瘤药物［4］，相比其他同类药物具有安全剂量范围大、不良事件发生率低等优势［1］。随着该药品在临床应用日趋增多，其用药合理性问题逐渐凸显。本文通过建立重组人血管内皮抑制素注射液药物利用评价（drug use evaluation，DUE）标准，对某院重组人血管内皮抑制素注射液使用情况进行回顾性分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 评价标准的建立

由医院抗肿瘤药物管理组的2 名高级职称医师、2 名高级职称临床药师与1 名肿瘤专业临床药师组成医嘱点评专家组。参考重组人血管内皮抑制素注射液说明书、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2020 版）［4］、《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》（2021 版）［5］、《中国临床肿瘤学会（CSCO）经典型骨肉瘤诊疗指南》（2020 版）［6］、《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》（2021 版）［7］、《中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南》（2021 版）［8］、《重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识》［9］以及相关文献资料［10-12］为参考依据，初步建立重组人血管内皮抑制素注射液的DUE 标准，并根据该DUE 标准的科学性、可行性进行评估后报医院药事管理与药物治疗学委员会批准，形成最终评价标准（表1）。

表1 重组人血管内皮抑制素注射液DUE 标准

续表

1.2 资料来源

利用逸曜合理用药管理系统（iPHARMACARE）抽取某医院2021 年1～12 月使用重组人血管内皮抑制素注射液的住院患者病历，多周期重复使用者记为1 例病例资料。纳入标准：病历内容与用药记录完整的病例资料。排除标准：住院时间≤3天、自动出院、转院以及死亡（非重组人血管内皮抑制素注射液导致）病例资料。

1.3 评价标准的应用

详细查阅使用重组人血管内皮抑制素注射液病例资料，采用Excel 2010 软件依次将患者检查指标、临床诊断、联合治疗方案、用法用量、处方合法性、用药监护、疗效评价以及禁忌症共8 项资料数据录入并进行统计分析。根据DUE 标准对重组人血管内皮抑制素注射液的用药合理性进行评价。

2 结果

2.1 病例资料

本研究共纳入177 例患者。其中，男性124例（70.06%），女性53 例（29.94%）；平均年龄（66.63±10.80）岁。涉及临床科室包括呼吸内科（83 例，46.89%）、肿瘤介入科（52 例，29.38%）、放疗科（42 例，23.73%）。原发肿瘤类型包括NSCLC（113 例，63.84%）、食管癌（18 例，10.17%）以及其他恶性肿瘤（46 例，25.99%）。177 例患者中恶性胸腔积液36 例（20.34%），恶性腹腔积液21 例（11.86%）；静脉给药（120 例，67.80%），腔内给药（57 例，32.20%）。肿瘤病理分期Ⅰ～Ⅱ期2 例（1.13%），Ⅲ～Ⅳ期175 例（98.87%）。

2.2 合理性评价

经重组人血管内皮抑制素注射液DUE 标准评价后，8 项指标均符合的病例共计13 例，其余164例中至少1 项指标不合理。主要不合理类型包括适应症不适宜（43 例，24.29%）、用法用量不适宜（69 例，51.49%）与联合治疗方案不适宜（46 例，34.33%），其中适应症不适宜的病例不再统计其用法用量和联合治疗方案。未发现存在使用禁忌。具体评价结果见表2。

表2 重组人血管内皮抑制素注射液DUE 标准评价结果 n=177，n（%）

3 讨论

目前我国DUE 大多以反映宏观药物使用趋势为主，采用的指标包括使用金额、限定日剂量（defined daily dose，DDD）等［13-14］。本研究基于循证方法建立DUE 标准，从用药指征、用药过程、用药结果以及行政监管4 个维度入手，提炼出8 个指标，对重组人血管内皮抑制素注射液用药合理性进行评价，为临床合理用药提供方法学参考。

3.1 适应症不适宜

经DUE 标准评价后，重组人血管内皮抑制素注射液适应症不适宜共43 例，具体包括：①未根据肿瘤分期选用药物。《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》（2021 版）［5］指出，重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗用于治疗局部晚期或转移性NSCLC，而Ⅰ～Ⅱ期NSCLC 患者使用重组人血管内皮抑制素注射液尚无依据。②使用依据不充分。应用重组人血管内皮抑制素注射液治疗食管癌18 例，食管癌为适应症不适宜的主要原发肿瘤类型。1 项Ⅱ期临床试验研究［15］结果显示重组人血管内皮抑制素注射液联合紫杉醇与奈达铂对复发或转移性食管鳞癌具有良好的抗肿瘤活性和耐受性；另1 项回顾性研究［16］比较单独使用放化疗与重组人血管内皮抑制素注射液联合放化疗治疗局部晚期食管癌的疗效，发现联合方案组完全缓解率更高、1 年和3 年总生存期以及中位无进展生存期均延长。但以上研究受样本量过少、单中心、回顾性等研究方法的限制，相关结果仍需大型随机对照研究加以证实。鉴于临床研究方法、研究结果的局限性以及该肿瘤类型目前已有相关指南推荐的替代抗血管生成治疗药物［17-23］，不推荐将重组人血管内皮抑制素注射液用于小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤的治疗。

3.2 给药剂量不适宜

重组人血管内皮抑制素注射液给药剂量不适宜的病例共计69 例。关于重组人血管内皮抑制素注射液治疗NSCLC 给药剂量的研究［11-12］结果显示，剂量为15mg/m2、连续7 天持续静脉泵入给药的临床疗效非劣于7.5mg/m2、连续14 天静脉滴注给药，且患者用药依从性更佳。1 项全国多中心的Ⅲ期临床研究［24］将317 例恶性胸腹腔积液患者随机分为重组人血管内皮抑制素注射液单药组、顺铂单药组和重组人血管内皮抑制素注射液联合顺铂组，3 组均在充分穿刺引流后第1、4、7 天给药，单次治疗恶性胸腔积液和恶性腹腔积液的推荐剂量分别为45mg 和60mg。结果显示，3 组客观缓解率（objective response rate，ORR）依次为48.51%、46.39%和63.00% ，重组人血管内皮抑制素注射液单药或联合顺铂的安全性和耐受性均较好，患者生活质量明显改善。其作用机制可能与重组人血管内皮抑制素注射液下调恶性浆膜腔积液中血管内皮生长因子水平从而减少血管内大分子蛋白与红细胞外渗有关［24］。给药剂量不适宜均为静脉或腔内给药剂量过大，建议临床使用重组人血管内皮抑制素注射液时应根据不同用药目的选择合适的给药剂量，以免增加药物不良事件发生风险。

3.3 联合治疗方案不适宜

本研究中，使用重组人血管内皮抑制素注射液治疗NSCLC 时联合治疗方案不适宜的病例共计46 例。具体包括：①联合程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂。重组人血管内皮抑制素注射液或PD-1 抑制剂联合化疗是敏感驱动基因阴性局部晚期或转移性NSCLC 的一线标准治疗方案［5］，而重组人血管内皮抑制素注射液仅联合PD-1 抑制剂治疗晚期NSCLC 的有效性尚待临床研究证实。②联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI）。EGFR-TKI 类药物（如埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼等）推荐用于具有敏感基因突变的晚期NSCLC 一线治疗［5］，目前尚无相关依据证明重组人血管内皮抑制素注射液联合EGFR-TKI 治疗敏感基因突变NSCLC比单用EGFR-TKI更有优势。③联合安罗替尼。安罗替尼为多靶点抗血管生成药物，与重组人血管内皮抑制素注射液作用靶点类似，属于不合理联用范畴。建议临床医师应选择循证依据充分的联合治疗方案，不随意“改良”方案，以提高用药方案的有效性。

综上，通过DUE 标准评价后发现，该院重组人血管内皮抑制素注射液临床实际应用中存在适应症不适宜、给药剂量不适宜与联合治疗方案不适宜等多项不合理问题，因此有必要制定针对性的用药管理模式，对不合理使用现象进行干预，减少不合理的药品费用，降低患者经济负担并提高医保资金使用效率。本研究存在一定的局限性，如使用数据仅来自一家医疗机构，用药样本量较少，需定期对该DUE 评价标准进行更新，为临床安全合理用药提供循证依据。