阑尾低级别黏液性肿瘤的诊疗进展

王玉,刘国星,王宏磊△,吴瑜 （.天津市南开医院,天津 30000;.天津医科大学,天津 300070）

原发性阑尾肿瘤临床少见，通常在急性阑尾炎的阑尾切除标本中确定[1]。其主要病理分型包括上皮性肿瘤、间叶性肿瘤和淋巴瘤，其中上皮来源肿瘤约占90%以上[2]。阑尾低级别黏液性肿瘤（low-grade appendiceal mucinous neoplasm，LAMN）是上皮来源肿瘤的主要病理类型，多由于粪石或慢性炎症导致阑尾的管腔狭窄堵塞，黏液物质积存引起管腔扩张，黏液推挤进入阑尾壁内或壁外而形成的[3-5]。其组织学特征是黏液上皮具有低度细胞学异型性，但没有明显的侵袭性特征。LAMN在大多数情况下术前无法明确诊断，因此，外科手术切除是目前最佳的治疗方法。对于阑尾切除术后诊断为LAMN的患者，是否需要进一步治疗，目前国内外尚无针对此病的临床指南及共识，并且暂无大型前瞻性的随机对照研究指导临床实践。同时，LAMN尚未形成被广泛接受的临床诊疗策略。因此，本文从LAMN诊断和治疗角度进行综述，为指导临床实践、制定临床诊疗策略提供理论依据。

1 LAMN诊断

1.1 病理学与病理分期 长期以来，由于阑尾黏液性肿瘤（appendiceal mucinous neoplasms，AMNs）及其相关的腹膜疾病缺乏统一的诊断标准，导致其命名术语和分类系统较为混乱。例如，与AMN相关的转移性疾病，当病变局限于腹膜并由低级别黏液性上皮组成时，可被称为低级别腹膜黏液癌、播散性腹膜黏液腺瘤或累及腹膜的LAMN[3,6-8]。2016年国际腹膜表面肿瘤协作组（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）发表了规范AMNs命名术语和诊断标准的共识，将AMN分类为阑尾锯齿状病变和息肉等前驱病变、LAMN、阑尾高级别黏液性肿瘤（high-grade appendiceal mucinous neoplasm，HAMN）和黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma，MAC）。其中LAMN被定义为黏液性肿瘤具有低级别的细胞异型性合并以下任一结构特征：黏膜肌缺失、黏膜下纤维化、“推挤式”浸润（膨胀或憩室样生长）、上皮扁平或波浪状生长、阑尾破裂、阑尾外发现黏液细胞和/或黏液组织[9]。

同样，美国癌症联合委员会（American Joint Commission on Cancer，AJCC）也试图通过更新癌症分期指南解决LAMN病理报告的混乱局面。以往的LAMN分期标准与传统的阑尾腺癌相同，即基于肿瘤浸润阑尾壁的深度进行分期[10]，侵入黏膜下层为pT1期，侵入固有肌层为pT2期。然而LAMN存在推挤性生长，导致黏膜肌消失、黏膜下层及固有肌层纤维化，并常伴有黏液外溢的倾向，准确评估LAMN的浸润深度难度较高。此外，该分期仅将腹腔内黏液含有肿瘤细胞定义为腹腔转移，并未体现脱细胞黏蛋白的重要性。因此，AJCC在第八版癌症分期手册中提出了专门针对LAMN的肿瘤分期系统（见表1）：当肿瘤局限于固有肌层时为pTis期；当肿瘤性黏液上皮或脱细胞黏蛋白侵至浆膜下或阑尾系膜，但在对术后标本进行组织学检查结果显示未累及脏层腹膜软组织时为pT3期；当肿瘤侵入脏层腹膜，包括肿瘤细胞或无细胞黏蛋白累及阑尾浆膜或阑尾系膜浆膜时为pT4a期，肿瘤直接侵及其他器官或结直肠时为pT4b期；pT1和pT2不再用于LAMN的分期。LAMN的淋巴结转移分类标准与结直肠腺癌相同。此外，无细胞黏蛋白播散至腹膜时为pM1a期，含有肿瘤性黏液上皮的腹膜沉积为pM1b期，肿瘤转移至腹膜以外的部位为pM1c期[11]。Yantiss[12]等人通过回顾性研究发现，当黏蛋白局限于阑尾周围（pT4a）时，含有肿瘤上皮细胞比无肿瘤细胞疾病复发甚至死亡的风险增加，且具有统计学意义（P=0.03）。因此，LAMN pT4a期是否需要进一步区分黏液中有无肿瘤细胞仍需要进一步研究。

表1 AJCC第8版[11]LAMN分期

1.2 临床表现 LAMN患者通常无特异性症状且临床表现个体差异性大，甚至50%的患者日常无症状，大多在体检时或手术中发现，因此，很难通过术前临床表现来诊断[13]。LAMN患者最常见的症状与阑尾炎发作时类似，表现为右下腹疼痛，多由于黏液潴留引发阑尾管腔扩张引起[14]。其中部分病人可在右侧髂窝触及肿块，也可有体重减轻、恶心呕吐、食欲下降等消化道症状，严重者甚至引起腹腔严重感染、弥漫性腹膜炎、肠梗阻、肠套叠、消化道出血、输尿管压迫、新发脐疝、腹股沟疝、不育等并发症[13,15]。

1.3 影像学检查 LAMN在影像学上常表现为阑尾黏液囊肿（appendiceal mucocele，AM）。超声图像中阑尾黏液囊肿的典型表现是“洋葱皮样”改变[16]。CT表现为右下腹类圆形、包裹完整的囊性肿块，与盲肠相通，囊壁可增厚伴轻度强化，囊内容物密度略高于水的密度，不伴强化，周围可伴渗出或肿大淋巴结；50%病例可见钙化，内部表现为点状钙化，囊壁表现为弧形钙化[17-18]。当阑尾短径＞15mm时，诊断为AM的敏感度为83%，特异度为92%，并且病变直径越大，诊断准确度越高[19]。

LAMN在结肠镜下的表现主要是阑尾开口处的黏膜下肿物。多数LAMN患者由于阑尾腔堵塞，黏液组织很难到达盲肠腔内，因此，常规内镜下黏膜活检对该病确诊意义非常有限[20-22]。但有研究表明，与普通人群相比，阑尾肿瘤患者合并结直肠病变风险较高，13%-42%的原发性上皮阑尾肿瘤的患者中同时合并结直肠肿瘤[23]。总体来说，结肠镜检查虽然对LAMN明确诊断价值不大，但可以明确是否合并结直肠病变。故应对确诊或疑似阑尾肿瘤的患者行结肠镜检查。

1.4 肿瘤标志物 肿瘤标志物（CEA、CA199、CA125）的测定对于LAMN的术前诊断有一定意义。研究表明，高达67%的患者肿瘤标志物可呈现升高趋势[13]。此外，部分肿瘤标志物可能在预后方面有所提示，如水平升高可能预示着复发或死亡风险的增加[24]。尽管肿瘤标志物尚未很好地、个体化地预测疾病复发，但将影像学检查与不同阶段（治疗前、化疗期间、手术后）肿瘤标志物水平的变化相结合，相较于单独的影像学检查，可更加及时、准确、有效地评估疾病的缓解或进展[23]。

2 LAMN治疗

阑尾黏液性肿瘤首选外科手术治疗，因为术前难以确定肿瘤的良恶性，并且5%-15%的肿瘤可能发生破裂，存在播散和进展为腹膜假黏液瘤的风险[25]。LAMN目前尚没有标准的治疗方案，其手术方式、手术入路的选择以及术后化疗的作用仍存在争议。

2.1 手术方式的选择 研究表明，LAMN患者的淋巴结很少受累，对于仅表现出局部病变的LAMN，单纯阑尾切除术即可达到良好的治疗效果[3,6,12,26-28]。Li[27]等人对50例LAMN患者进行回顾性研究，30名患者（60%）行阑尾切除术，13名患者（26%）行盲肠切除术，7名患者（14%）行右半结肠切除术，中位随访时间为4年。4年后，这些患者均未出现临床复发。Young[29]等人在一项大规模、多中心的回顾性研究中对不同术式AMN患者的生存率进行比较，结果显示行单纯阑尾切除术组患者5年总生存率（overall survival，OS）和疾病特异性生存率（disease‐specific survival，DSS）分别为97.3%和100%，盲肠切除术组患者5年OS和DSS分别为94.4%和94.4%，右半结肠切除术组患者5年OS和DSS分别为93.5%和97.2%，不同术式组之间患者的生存率并无统计学差异[OS（P=0.86）和DSS（P=0.31）]。同样，Gonzalez-Moreno[30]等人对501名原发性阑尾肿瘤患者进行了多变量分析发现，与单纯阑尾切除术相比，右半结肠切除术并没有提高AMN患者的生存期。因此，对于局限于阑尾的LAMN患者，保证完整切除肿瘤的阑尾切除术即可取得理想的疗效。

手术切缘评估是肿瘤病理评估的重要组成部分。在许多器官系统中，手术切缘受累被认为是进行追加手术或治疗的指征。阑尾近端切缘阳性可能代表着阑尾残端或盲肠中仍存在残余病灶，进而导致疾病复发或扩散。因此，一些学者认为对于低级别阑尾黏液性肿瘤患者来说，术后阑尾切缘阳性时应行进一步扩大根治术。Fournier[24]等人对98例LAMN患者进行术后随访，其中约有20%的患者术后出现复发，通过对手术切缘状态进行单因素回归分析，发现手术切缘阳性是患者术后复发的危险因素。因此，对于切缘阳性的患者，扩大切除范围、行右半结肠切除可以降低复发风险。然而，部分研究结果显示，手术切缘状态并不是患者术后复发的危险因素。Arnason[31]等人通过病例对照研究发现，当LAMN局限于阑尾浆膜内时，阑尾切缘状态与疾病复发或腹膜播散无关。Baumgartner[32]等人通过多中心的回顾性研究也发现，手术切缘状态并不是LAMN术后腹膜复发的危险因素。因此，对于阑尾切除术后切缘阳性的LAMN患者，进行保守的密切随访观察，包括影像学复查以及肿瘤标志物的监测，可能是一种较为合理的治疗策略[26,31,33]。

目前，对于pT4a期LAMN患者外科治疗方式的选择尚无定论。多数研究结果发现，阑尾外黏蛋白中有无肿瘤细胞，对患者预后存在重要的影响[3,12,26]。一项研究表明，LAMN pT4a期患者阑尾外黏蛋白中无肿瘤细胞时腹膜复发风险约为3%，而含肿瘤细胞时腹膜复发风险高达36%[34]。因此，对于pT4a期含有肿瘤细胞黏液的患者提倡行肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS），以减少腹膜种植转移的概率[35-36]。

腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是以腹腔内黏液种植和黏液腹水进行性积累为特征的一种临床综合征，目前研究表明大部分PMP是由LAMN腹膜扩散引起的[25,37-39]。Chua[40]等人对2298例接受CRS伴或不伴腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的AMNs腹膜受累患者进行多因素分析，结果显示完全的CRS是腹膜转移性AMNs长期生存的最强预测指标；HIPEC与无病生存期（disease-free survival，DFS）显著相关，但与OS无关。Lu[41]等人对低级别PMP患者全身化疗的效果进行了一项大型回顾性研究，结果显示是否接受全身化疗与患者OS无关。因此，对于存在腹膜转移的LAMN患者来说，完全的CRS联合HIPEC应成为其标准的治疗方法[42]。

2.2 手术入路的选择 腹腔镜手术在LAMN治疗的安全性方面尚存争议。因为腹腔镜下处理阑尾根部容易造成LAMN破裂，导致肿瘤细胞扩散。手术操作应仔细、轻柔，尽量避免肿瘤破裂，降低腹膜种植的风险[13]。对此，部分学者坚持认为开腹手术应作为LAMN首选的手术方式。然而，已有研究表明，腹腔镜手术与开腹手术相比，其术后临床复发率并没有增加[13]。因此，对于没有破裂和播散证据的患者，腹腔镜手术应成为目前首选的手术方式[25,43]。

3 总结

LAMN的临床表现无特异性，术前影像学检查和肿瘤标志物测定可辅助诊断，但最终确诊依赖术中及术后的病理结果。对于影像学检查提示阑尾囊性占位的病人，应在充分评估后通过手术将病变组织完整切除。LAMN患者手术治疗方式的选择取决于肿瘤分期以及阑尾外黏蛋白中有无肿瘤细胞。对于未侵及阑尾浆膜的局限性LAMN，可行单纯的阑尾切除术，如阑尾近端切缘阳性，患者可能通过术后密切随访而获益。当含有肿瘤细胞的黏液侵及浆膜表面但局限于阑尾周围时，CRS可以减少腹膜种植转移的概率。LAMN合并PMP时，完全的CRS联合HIPEC目前仍是提高患者生存期最佳的方法。对于不同分期的患者如何选择合适的治疗方式以及同一分期不同手术方式如何选择，仍缺乏大规模的前瞻性临床试验做进一步研究。