肝癌伴门静脉癌栓内放疗治疗的临床荟萃分析

丁睿博，沈磊，魏巍，许业传

安徽医科大学第一附属医院肝胆外科，安徽合肥 230032

肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是常见癌症[1]，我国HCC发病率相对较高。临床上肝癌可能会侵犯门静脉从而形成门静脉癌栓（portal vein tu⁃mor thrombus, PVTT）[2]，有文献报道HCC形成PVTT达44.0%~62.2%[3]。HCC伴PVTT患者治疗效果极差，可能在短时间就会发生肝功能衰竭或癌栓脱落，患者可能死于肺栓塞、心脏填塞等，如果不能得到及时治疗，患者的中位生存时间仅仅为2.7个月[4-5]。

当前尚未对肝癌伴门静脉癌栓的治疗标准达成共识。靶向药物、手术切除、肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、放疗和多种治疗手段综合治疗都没有获得令人满意疗效。本文分析了2010年1月—2022年1月期间对内放疗（门静脉内植入125I粒子）联合TACE与仅行TACE未植入125I粒子的文献进行荟萃分析，希望能对临床治疗方案选择提供一定的参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

用计算机在 Wan Fang Data、Cochrane Library、CNKI 、PubMed、EMbase、Web of Science数据库中检索内放疗治疗HCC伴PVTT有对照组的临床研究文献。中文检索词为肝脏肿瘤、肝肿瘤、肝细胞肿瘤、门静脉癌栓、肝癌、肝细胞肝癌、动脉化疗栓塞治疗以及植入125I粒子等；英文检索词为liver cancer，liver neoplasms，hepatocellular cancer，hepatic neoplasm，transcatheter arterial chemoembolization，125I，portal vein tumor thrombus等。检索时限2010年1月—2022年1月。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①公开发表的内放疗治疗HCC伴PVTT的研究文献；②经多种诊疗手段证实HCC伴PVTT，尚无骨骼和脑肺部等远处转移的研究文献；③观察组采取内放疗（TACE并门静脉内125I粒子植入）治疗，对照组为TACE加三维适形放疗或单纯TACE的研究文献；④具有确定术后观察指标的研究文献。

排除标准：①无对照组的研究文献；②综述、会议纪要、专家评论和讲座等；③无法下载全文或者无完整观察数据的研究文献；④数据重复或者部分数据重复的研究文献；⑤非中文、英文文献。

1.3 方法

由两位研究人员分别独立筛选研究文献、提取资料并进行核对，发生分歧时请求其他研究人员判断。筛选文献时阅读文题和摘要从而排除明显不相关的文献，然后阅读全文，来确定是否最终纳入研究文献。把统计数据输入Excel中。

1.4 观察指标

①文献基本特征。②治疗后按实体瘤疗效评价标准评定治疗近期疗效，分为疾病完全缓解、部分缓解、病情稳定、疾病进展。疾病缓解包括完全缓解和部分缓解；疾病控制包括疾病缓解和病情稳定。③治疗后生存情况分析，包括术后1年、术后3年生存率，中位生存期和平均寿命。④发生偏倚评估。

1.5 统计方法

采用RevMan5.4软件对纳入研究文献进行荟萃分析。计数资料用比值比（OR）作为效应指标，计量资料用均数差（MD）作为效应指标，效应量都给出估计值以及95%置信区间（CI）。

2 结果

2.1 文献检索情况分析

初步检索获取168篇相关研究文献，经逐层筛选最后纳入12篇研究文献[6-17]，共纳入1 015例患者，其中观察组共527例，对照组共488例。文献筛选过程和结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征分析

最终纳入12篇研究文献，其中5篇随机对照实验（randomized controlled trial, RCT）文献属偏倚风险较低文献；7篇非RCT文献纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Sale, NOS）评 分 为 6~7分 。见表1。

表1 纳入文献基本特征分析

2.3 治疗后疾病缓解率分析

共有10篇文献[6,8-16]分析观察组和对照组838例患者治疗近期病情缓解情况，观察组445例患者中229例病情得到缓解（51.5%），对照组393例患者中113例病情得到缓解（28.8%）。荟萃分析显示观察组的疾病缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=4.20，95%CI=2.27~7.78，P=0.000 8）。亚组分析干预措施中对照组是否进行外放疗治疗的随机效应模型显示，观察组的疾病缓解率与外放疗对照组比较，差异无统计学意义（OR=3.97，95%CI=0.73~21.51，P=0.11）；观察组的疾病缓解率优于未放疗对照组，差异有统计学意义（OR=4.30，95%CI=2.32~7.95，P<0.000 1）。两亚组的疾病缓解率比较，差异无统计学意义（P=0.93），见图2。

图2 缓解率的随机效应模型分析

2.4 治疗后疾病控制率分析

共有8篇文献[9-16]分析观察组和对照组共604例患者的治疗近期病情控制情况，观察组296例患者中252例病情得到控制（85.1%），对照组308例患者中227例病情得到控制（73.7%）。荟萃分析显示观察组的疾病控制率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=2.42，95%CI=1.54~3.79，P=0.000 1），提示内放疗治疗具明显优势。亚组分析干预措施中对照组是否外放疗治疗的随机效应模型显示，观察组的疾病控制率与外放疗对照组比较，差异有统计学意义（OR=2.70，95%CI=1.11~6.60，P=0.03）；观察组的疾病控制率比未放疗对照组具有很大的优势，差异有统计学意义（OR=2.33，95%CI=1.39~3.92，P=0.001）。两亚组之间的疾病控制率比较，差异无统计学意义（P=0.78）。见图3。

图3 控制率的随机效应模型分析

2.5 治疗后术后1年生存率分析

共有12篇文献[6-17]给出了观察组和对照组共1 013例患者1年生存情况，观察组525例患者中305例（58.1%）和对照组488例患者中175例（35.9%）术后生存超过1年。荟萃分析显示观察组患者1年生存率明显好于对照组，差异有统计学意义（OR=2.93，95%CI=2.20~3.90，P<0.000 1）。亚组分析干预措施中对照组是否进行外放疗的随机效应模型显示，观察组1年生存率明显高于外放疗对照组，差异有统计学意义（OR=2.52，95%CI=1.53～4.15，P=0.003）；观察组的1年生存率与未放疗对照组比较，差异有统计学意义（OR=3.16，95%CI=2.23~4.46，P<0.000 1）。亚组之间1年生存率比较，差异无统计学意义（P=0.47）。见图4。

图4 术后1年生存率分析

2.6 治疗后术后3年生存率分析

共有5篇文献[9-10,13,15-16]分析368例患者3年生存情况，观察组184例患者中57例（31.0%）和对照组184例患者中27例（14.7%）术后生存超过3年。荟萃分析显示观察组的3年生存率与对照组比较，差异有统计学意义（OR=3.02，95%CI=1.75~5.21，P<0.000 1）。见图5。

图5 术后3年生存率分析

2.7 治疗后中位生存期和平均寿命分析

共有5篇文献[7-8,11-12,15]报道了患者中位生存期，荟萃分析显示观察组的中位生存期具有明显优势，差异有统计学意义（MD=5.94，95%CI=2.42~9.46，P=0.000 9），见图6。另有 5篇文献[6,8,10,12-13]给出观察组和对照组的平均寿命，根据数学计算，观察组267例患者平均寿命为16.2个月，对照组217例患者平均寿命为10.4个月，观察组的患者生存时间明显较长，差异有统计学意义（P<0.05）。

图6 中位生存期分析

2.8 发生偏倚评估

1年生存率漏斗图显示，研究结果在漏斗图两侧分布基本上对称性偏差，说明可能有发表偏倚，见图7。

图7 术后1年生存率漏斗图

3 讨论

HCC由于供血量丰富可能造成门静脉侵犯，形成PVTT，对肝脏血供造成不同程度的阻断，使肝脏功能受损，会引起凝血功能障碍和肝功能逐渐衰竭[2]。癌栓造成门静脉阻塞，可能引起门静脉高压，造成腹腔积液、食管静脉曲张以及消化道出血。若不及时进行治疗，中位生存时间仅为2.7个月[4]。国际上对HCC伴PVTT的诊疗尚未达成共识，主要采取靶向药物、手术切除、肝动脉栓塞化疗和放疗等方法[18]。靶向药物（如索拉非尼）作为欧美国家治疗HCC伴PVTT的推荐方案，因其治疗效果有限且价格较高，在国内的普及受到限制。手术切除是治疗HCC伴PVTT相对理想的根治性治疗方案，但是手术会造成较大的身体创伤和肝功能损伤，并且需要患者具有良好的肝功能储备和可切除的原发肿瘤且没有远处转移。肝动脉栓塞化疗是常见的治疗方式，对HCC原发病灶能够起到较好的控制作用，但对PVTT的疗效欠佳。放疗对HCC伴PVTT具有较好疗效，但是体外放疗有较大局限性，因为体外放疗会对正常体细胞造成一定的损伤[19]。当前常规体外放疗是三维适形放疗，王亚运等[20]认为三维适形放疗联合肝动脉栓塞化疗术治疗HCC并PVTT能够明显提高疗效。本荟萃分析中对照组分为体外放疗和未放疗两亚组分析，结果显示无论患者是否外放疗，内放疗治疗均具有明显优势（P<0.05）。

当前，肝动脉栓塞化疗术联合其他手段治疗HCC伴PVTT受到临床重视[18]，肝动脉栓塞化疗术联合内放疗（植入门静脉125I粒子）是比较常见而且有效的治疗方式。与体外放疗相比，内放疗治疗HCC伴PVTT存在一些优势：①125I粒子辐射距离约17 mm，照射范围小，射线剂量少，减少了正常细胞的损伤；②125I粒子释放γ射线造成癌细胞DNA链断裂[19]；③持续低剂量γ射线降低了肿瘤细胞增殖率[18]；④连续辐射能够减少肿瘤转移；⑤持续低剂量的辐射抑制血管内，延长了支架通畅时间[10]。

本研究荟萃分析显示，内放疗治疗HCC伴PVTT的缓解率与外放疗+单纯TACE治疗比较，差异无统计学意义（OR=3.97，95%CI=0.73~21.51，P=0.11）；控制率明显高于TACE治疗方式（OR=2.42，95%CI=1.54~3.79，P=0.000 1）；术后1年（OR=2.93，95%CI=2.20~3.90，P<0.000 1）、3年（OR=3.02，95%CI=1.75~5.21，P<0.000 1）生存率和中位生存时间（MD=5.94，95%CI=2.42~9.46，P=0.000 9）等均优于对照组。在已发表的文献中，关于内放疗（TACE联合125I粒子植入治疗）和外放疗（TACE联合三维适形放疗）疗效比较的文章非常有限，分析已发表的文献显示，内外放疗在疾病缓解率上与单纯TACE治疗方式比较，差异无统计学意义（OR=3.97，95%CI=0.73~21.51，P=0.11）；内外放疗在疾病控制率（OR=2.70，95%CI=1.11~6.60，P=0.03）和术后1年生存率（OR=2.52，95%CI=1.53~4.15，P=0.003）明显优于单纯TACE治疗方式。本文中，内放疗治疗HCC伴 PVTT的缓解率（OR=4.30，95%CI=2.32~7.95，P<0.000 1）、控制率（OR=2.33，95%CI=1.39~3.92，P=0.001）以及术后 1年生存率（OR=3.16，95%CI=2.23~4.46，P<0.000 1）都 明 显 优 于 单 纯TACE治疗方式。

本荟萃分析局限性：①纳入研究粒子植入方式、癌栓类型和用药等都会造成偏倚；②存在文献选择性和发表偏倚；③随访时间不统一造成偏倚；④缓解率和控制率评价标准不完全一致会有偏倚；⑤内外放疗疗效比较文献较少，会发生偏倚。

综上所述，荟萃分析结果显示内放疗（TACE并植入门静脉125I放射性粒子）治疗肝癌伴门静脉癌栓患者具有较好的疗效，可以明显提高疾病的缓解率、控制率以及患者的生存率。