小剂量替罗非班与双抗治疗静脉溶栓后进展性卒中的疗效对比及安全性评价

黄炎，牟英峰，杜波 ，陈浩，孔姝婧

1.徐州医科大学附属医院神经内科，江苏徐州 221000；2.徐州医科大学附属医院皮肤科，江苏徐州 221000

作为缺血性脑卒中的常见类型，进展性卒中主要指的是脑组织缺血性病变在发病后6 h至1周内进行性加重的现象，具有较高的死亡率与致残率，在肥胖及糖尿病人群中发生率高，患者表现为不同程度的口眼歪斜、言语不利等，部分合并肢体偏瘫、肢体无力加重等[1]。进展性卒中病因机制复杂，考虑与吸烟、高血压以及血流动力学等因素有关，患者预后差[2]。溶栓是临床治疗进展性卒中的常见手段，临床研究表明发病后6 h内是溶栓最佳时间窗，有利于恢复缺血半暗带组织血氧供应，改善脑组织缺损状态[3]。但多数患者错过最佳时间窗，预后不佳。临床强调溶栓后给予双抗治疗，抑制血栓形成，维持脑部血液循环。替罗非班是GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂，能够起到抗血小板作用[4]，为探究其联合双抗治疗效果，本研究采用不同治疗方案对2021年1—12月徐州医科大学附属医院收治的60例进展性卒中患者予以治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的进展性卒中患者60例，按照随机数表分为两组，每组30例。观察组男18例、女12例；年龄43~84岁，平均（63.59±9.02）岁；体质量43~73 kg，平均（60.28±5.68）kg；病程 13~128 h，平均（63.28±8.35）h；病变位置：基底13例，放射冠8例，小脑5例，其他4例。对照组男19例、女11例；年龄44~85岁，平均（63.31±9.57）岁；体质量44~71 kg，平均（60.52±5.72）kg；病 程 14~126 h，平 均（62.91±8.29）h；病变位置：基底14例，放射冠8例，小脑6例，其他2例。以上一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。患者知情且自愿配合，本研究已获得医学伦理委员会许可。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①进展性卒中诊断参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]；②年龄范围43~85岁；③发病后一周内病情进展，存在神经功能加重性损伤；④接受静脉溶栓治疗；⑤临床检查及治疗资料齐全。排除标准：①脏器受到严重损害或衰竭者；②精神意识混乱、不清者；③同时合并心肌梗死、心力衰竭等疾病者；④合并出血倾向或伴随凝血障碍者；⑤不配合调查或治疗者；⑥有相关药物过敏史者；⑦癌症患者。

1.3 方法

两组患者均接受静脉溶栓治疗，静脉滴注阿普替酶（国药准字S20020034，规格：50 mg×1支/盒），剂量以90 mg/kg为宜，开始前1 min推注总量的10%，剩余90%于1 h内泵入，持续心电监护，监测生命体征。完成静脉溶栓后，两组予以不同方案治疗。对照组：采用双抗治疗，阿司匹林（国药准字H20065051，规格：0.1g×24片）每次用药剂量为100 mg，每晚1次；氯吡格雷（国药准字H20000542，规格：75 mg×7片）75 mg/次，1次/d。治疗时间为3个月。观察组：在对照组基础上联合小剂量替罗非班（国药准字H20193062，规格：50 mL:12.5 mg）治疗，按照0.05 ug·kg·min的速率持续泵入5 mg替罗非班，共72 h。之后给予双抗治疗，方法同对照组。治疗时间为3个月。

1.4 观察指标

于治疗前后评估患者神经功能及术后功能恢复情况，采集患者肘部静脉血，测定凝血功能指标及血小板指标，观察实验室指标改善情况，判断疗效，监测不良反应。①引入国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）用于评估患者神经功能缺损情况，最低分0分，最高为42分，分值与神经功能缺损成正比，神经缺损越明显对应的分值越高[6]。②改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）用于评估患者功能恢复情况，评分范围为0~5分，分值越高表示功能恢复越差，依赖程度越高[7]。③凝血功能指标[纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚体（D-dimer，D-D）活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplas⁃tin time，APTT)、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）]采用武汉景川凝血分析仪BCS-600检测，血小板指标（CD62P、CD63、P-selectin）采用血小板分析仪PL-12检测。需要患者清晨空腹采血，离心处理后分离血清，尽早完成检测。④疗效标准：各项症状未再出现，临床指标经检测发现均已正常，NIHSS评分降幅90%以上，即显效；经治疗症状较入院时有改善，有轻微残疾或偏瘫，NIHSS评分降幅50%以上，即有效；治疗后未见明显改善或加重即无效。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%[8]。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较行t检验；计数资料以[n(%)]表示，组间比较行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者NIHSS评分、mRS评分比较

治疗后患者NIHSS评分、mRS评分较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者NIHSS评分、mRS评分比较[（±s），分]

注：与治疗前比较，*P<0.05

组别观察组（n=30）对照组（n=30）t值P值NIHSS评分治疗前29.44±3.28 28.58±3.42 0.994 0.324治疗后(6.52±0.37)*(9.30±0.52)*23.859<0.001 mRS评分治疗前3.43±1.02 3.68±1.11 0.908 0.368治疗后(1.27±0.27)*(2.31±0.29)*14.376<0.001

2.2 两组患者凝血功能指标比较

治疗前两组凝血功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组Fib、D-D较治疗前低，且观察组Fib、D-D较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者凝血功能指标比较（±s）

表2 两组患者凝血功能指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05

组别观察组（n=30）对照组（n=30）t值P值观察组（n=30）对照组（n=30）t值P值时间治疗前治疗后Fib（g/L）4.66±0.12 4.68±0.18 0.506 0.615（3.44±0.53）*（4.33±0.22）*8.495<0.001 D-D（mg/L）1.93±0.27 1.83±0.32 1.308 0.196（0.32±0.06）*（0.76±0.10）*20.665<0.001 APTT（s）31.50±4.26 30.94±4.23 0.511 0.611 30.79±3.23 31.23±3.15 0.534 0.595 PT（s）12.58±2.05 12.48±2.11 0.186 0.853 12.53±2.17 13.02±2.25 0.859 0.394

2.3 两组患者血小板功能指标比较

治疗前两组血小板指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组各项血小板指标低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者血小板指标比较（±s）

表3 两组患者血小板指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05

组别观察组（n=30）对照组（n=30）t值P值观察组（n=30）对照组（n=30）t值P值时间治疗前治疗后CD62p（%）3.59±0.43 3.73±0.38 1.336 0.187（2.23±0.25）*（2.84±0.31）*8.390<0.001 CD63（%）1.19±0.32 1.17±0.38 0.221 0.826（0.54±0.12）*（0.83±0.25）*5.728<0.001 P-selectin（ug/L）16.84±3.26 16.68±3.34 0.188 0.852（11.26±2.25）*（13.49±2.18）*3.899<0.001

2.4 两组患者疗效比较

观察组总有效率较对照组高（93.33% vs 70.00%），差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组患者疗效比较[n(%)]

2.5 两组患者不良反应比较

观察组不良反应发生率高于对照组，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

表5 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

研究报道，进展性卒中在所有缺血性脑卒中中占20%~40%，多是由于血栓前移、后移或栓子在新位置脱落所致的神经缺损阶梯性加重，在中老年群体中有着较高的发病率，初期会出现不完全闭塞，随着疾病进展会导致缺血半暗带神经元受损甚至坏死，威胁患者生命安全[9-10]。溶栓是国际公认治疗脑卒中的有效手段，有利于实现血管再通，促进脑部血氧供应恢复，在时间窗内进行溶栓治疗是提高救治成功率的关键。但研究发现，我国仅有2.4%的脑卒中患者在有限时间窗内接受溶栓治疗，多数患者预后不佳，因此寻找高效、合理的治疗方案尤为重要[11]。

进展性卒中病因机制复杂，动脉粥样硬化是关键病机，而血小板聚集则是动脉粥样硬化与血栓形成的根本原因，临床强调针对进展性卒中应以抵抗血小板聚集、改善神经功能缺损为主，最大程度上提高患者日常活动能力，增强预后[12-13]。双抗疗法是临床治疗进展性卒中的常见方案，作为环氧酶抑制剂，阿司匹林能够对血栓素生成产生阻断作用，进而实现血管扩张。作为血小板聚集抑制剂，氯吡格雷经CYP450酶代谢，可阻断二磷酸腺苷与血小板P2Y12受体的结合路径，进而有效抑制糖蛋白GP IIb/IIIa活化，对血小板聚集产生抑制作用[14]。两种药物联合能够产生协同作用，强化抗血小板功效。但双抗治疗仅能够对血小板聚集的某个环节产生作用，效果有限，且长时间应用还容易出现胃肠道不良反应、药物抵抗等。

此次研究中，治疗后观察组NIHSS评分、mRS评分分别为（6.52±0.37）分、（1.27±0.27）分，低于对照组的（9.30±0.52）分、（2.31±0.29）分（P<0.05）。提示联合小剂量替罗非班治疗获益更大，改善更为明显。作为一种非肽类新型抗栓药，替罗非班能够起到抗血小板聚集的作用。有研究报道，替罗非班与膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受体亲和力高，作用于机体短时间内便能够起效，有利于血小板功能恢复，且在体内代谢速度快，对于抑制血栓形成有着显著的效果，有利于减轻神经功能缺损[15]。研究发现，进展性卒中患者血浆呈现高凝状态，表现为FIB升高，是形成血栓的高危因素，纤溶系统被激活后，会引起血浆D-D的升高[16]。作为凝血系统标志物，FIB、D-D能够反映患者血浆高凝状态，本研究中，治疗后观察组FIB、D-D水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示联合小剂量替罗非班治疗有利于凝血功能改善。替罗非班具有较短的半衰期、药物作用速度快，作用于机体短时间内便能够发挥作用，抑制血小板聚集，促进凝血功能指标改善。

作为血小板活化标志物，CD62p、CD63、P-selectin能够反映出患者血液高凝状态[17]，本研究患者治疗后各项血小板指标降低，观察组CD62p、CD63、P-selectin均低于对照组（P<0.05），提示患者血液高凝状态在治疗后得到了显著降低，降低了血栓形成风险。小剂量替罗非班持续泵注，配合双抗治疗，可帮助患者血运重建，有利于闭塞血管的再通，对于改善患者病情有着突出的作用。此次研究观察组总有效率显著高于对照组（P<0.05），体现了该方案的有效性。患者治疗效果不仅体现在临床症状与指标改善方面，还需要保障用药安全，基于此研究随访两组不良反应，比较后差异无统计学意义（P>0.05），表明联合替罗非班不会增加药物副作用，彰显了其安全性。学者崔凡凡等[18]在研究中将116例进展性脑卒中患者随机分为观察组与对照组，每组58例，分别行替罗非班联合双抗治疗与单纯双抗治疗，结果显示观察组治疗后90 d NIHSS评分、mRS评分分别为（5.01±4.21）分、（1.26±0.95）分，低于对照组的（7.58±4.35）分、（2.34±1.32）分（P<0.05）。且观察组总有效率达到94.83%，高于对照组的77.59%（P<0.05），与本研究结果一致。

但本研究受现有条件限制，样本小，且未能长远跟踪随访，远期效果尚不明确，应进行大量试验观察，优化试验方法与流程，加强质量控制，获得可靠的结果，为临床提供数据支持。

综上所述，在双抗治疗基础上联合小剂量替罗非班治疗，有利于进展性卒中患者凝血功能及血小板指标改善，改善神经功能及日常活动功能，疗效可靠，安全有保障，值得推广。