中医干预微血管性心绞痛研究进展*

韩梦阳，李亨达，陈亚南，孙天福，袁晓宇

1 河南中医药大学 河南 郑州 450000

2 河南中医药大学第一附属医院 河南 郑州 450000

3 河南中医药大学第三附属医院 河南 郑州 450000

微血管性心绞痛（microvascular angina，MVA），又被称为心脏X 综合征（Cardiac syndrome X，CSX），具体是指患者发病时表现有典型的心绞痛症状，心电图运动负荷试验或心脏磁共振灌注成像阳性，冠状动脉（冠脉）造影显示无异常（冠脉管腔狭窄程度＜20%），同时患者没有其他心肌疾病的一类综合征。1973 年，Harvey Kemp 首次在医学界引入了X 心脏综合征这一术语，作了有关潜在病因的假设，为后来研究提供了新的方向[1]。1988 年，Cannon 和Epstein 等[2]在研究中得出结论，一类无临床证据胸痛患者的心肌缺血是由体内冠脉微循环（微动脉＜ 300μm、毛细血管平均8μm、微静脉＜ 500μm）的血管舒张不足，冠脉血流储备受损引起的，故将这种情况命名为微血管心绞痛。欧洲心脏病学会研究发现[3]，在这些所谓的非阻塞性冠状动脉缺血疾病患者中，约59%～89%是由冠脉微血管功能障碍（Coronary microvascular dysfunction，CMD）引起的。与男性患者相比，女性患者CMD 的患病率更高[4]。

目前专家大多认为MVA 的发病机制与冠脉结构和功能异常、小动脉失调、内皮功能障碍、炎症反应机制、雌激素减少、心理精神因素等有关[5-9]。治疗上以基础药物结合生活方式、饮食习惯等减轻症状、降低风险率，但是易复发、不良反应较多这些问题亟待解决，因此各国在针对发病机制、诊疗标准、不良反应事件等方面开展大量研究[10]。近年来，中医也紧跟发展趋势进行了挖掘分析，在整体观念的指导下，灵活使用中医药在多靶点整合治疗MVA 方向取得了一定的进展，本文就MVA 中医病因病机、实验研究、临床研究几个方面进行综述，提供一些新的诊治思路。

中医病因病机探讨

中医学中没有MVA、微循环障碍等病名描述，根据其症状表现将其归入到“胸痹心痛”的范畴。《素问·脏气法时论篇》中就详细记载到：“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩甲间痛，两臂内痛”。病因认识多趋向是外感寒邪、劳倦内伤、情志失调、饮食不洁、年迈体弱心气不鼓等几个方面；东汉张仲景提出“阳微阴弦”这一概念，指出病机总体上属本虚标实，上焦阳虚，水气、痰浊、血瘀等实邪乘虚居于胸阳之位，痹阻脉络，遂成胸痹心痛之病。《素问·痹论篇》有云：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通”。指出了病久邪气深入，易使血行不畅，脉道阻滞。《医学入门》中指出气血虚劳致心痛，按则止，并提出了相应的治法。医家何梦瑶在《医碥》云：“须知胸为清阳之分，其病也，气滞为多，气滞则痰饮亦停”。指出了气滞可致胸痹。仲景另一论述“胸痹不得卧，心痛彻背者，瓜蒌薤白半夏汤主之”即是指痰饮引起的胸痛。根据各个时期诸多医者的描述，我们可以得知，在中医漫长发展过程之中，历代医家从“虚”“瘀”“痰”等各个角度不断拓宽对于胸痹的理解。

国医大师路志正[11]认为现代胸痹发病原因多和脾胃有关，胸中阳气的盛衰禀受于脾胃状态，中州失常，精血无以化源，宗气匮乏，心失所养，故不荣则痛；湿聚成痰，上滞心脉，故不通则痛，发生胸痹。吴以岭等[12]以“孙络-微血管”为切入点，将中医脉络理念和西医微血管循环联系起来，系统构建了脉络学说，指出病机基础为气虚，心气虚乏，运血无力，脉道血滞绌急继而引起的心痛病。姜燕华等[13]指出更年期女性发病基础主要是心肾阳气不足，阳虚无力鼓动血脉，影响体内津液输布，生成瘀血、浊痰等病理产物，反过来又成为加重病变的致病因素。综上所述，现代的中医研究者在承袭前人丰富经验基础上，不断深化、拓宽对于MVA 相关病因病机的认知，为我们提供了新的诊治思路。

实验研究

1 改善冠脉微循环

CMD 目前被认为在MVA 发病机制中起到了重要作用，是心血管事件发生的独立预测因子。冠脉循环系统作为心肌灌注的适应性系统，输送氧气和营养。当小动脉调节机制失灵时，冠脉阻力增加，心肌灌注不足和缺血事件发生率上升。随着心肌梗死缺血再灌注的时间延迟或者措施不当，可能会发生斑块破裂，落入血管，引起微血管阻塞、痉挛，导致循环血管受损，甚至是不可逆转的损害，这也是一种冠脉微循环病理改变。李磊等[14]通过对于CMD 大鼠实验发现给予双参宁心胶囊药物后大鼠心肌Caspase-3 蛋白表达降低，心肌损伤面积及程度较对照组明显降低，说明该药物可抑制心肌细胞凋亡；同时结合实验观测指标结果，可以看出双参宁心胶囊显著增强大鼠心脏舒缩功能，改善血流动力学指标，从而发挥了保护心脏的作用。

2 保护血管内皮功能

血管内皮细胞是覆盖在血管腔内面的单层细胞，被看作是心血管疾病的岗哨。在健康状态下，维持适当的内皮功能可以释放内皮素-1、一氧化氮等内皮衍生舒缩因子来调节血管的舒缩张力，保持心肌灌注和氧供的平衡，整合和调节血管壁的基本功能。当内皮因子产生或作用减少时，内皮素-1、一氧化氮分泌平衡被打破，冠脉血管扩张容量受损，动脉异常收缩，血流紊乱，心肌代谢物蓄积，中断静止状态并驱动血管内皮功能障碍[15]，引起MVA 等疾病的产生。Feng 等[16]通过对丹参酮IIa 药理机制研究分析，发现丹参酮是从中药丹参中提取的单体化合物，能够上调内皮一氧化氮合酶水平和磷酸化来增加不同应激反应下内皮细胞中一氧化氮的产生，逆转脱偶联，减少循环应变，降低内皮素-1 产生调节血管张力，多路线改善内皮功能。因此，丹参酮IIa 有关的临床制剂已被广泛用于改善心绞痛和冠心病患者[17]。

3 抗炎治疗

炎症反应是人体重要的免疫防御机制，也是发病基础之一[18]。病原体入侵，受体激活机体转录因子，易位并诱导白细胞介素、肿瘤坏死因子等促炎细胞因子的产生[19]，与趋化因子共同参与炎症反应，以吸引更多的炎症细胞，激活局部炎症反应，损伤血管壁，改变血栓素A2 等生物活性[20]，最终导致冠脉微血管扩张异常，冠脉血流储备下降，加速病变。齐锋等[21]基于“痰瘀伏邪”理论进行研究，通过观察莪术通络颗粒对模型大鼠冠脉微血栓炎症因子干预作用，初步探讨发现莪术通络组可以明显提高一氧化氮含量，降低血管紧张素II 和血栓素A2 浓度；结合药理研究，学者认为莪术通络颗粒能够抑制疾病炎症反应，进而改善微循环，提高冠脉血流量。

4 抗血小板聚集

血小板由成熟的巨核细胞释放，是机体凝血效应机制中关键的一环。血小板活化受血小板信号转导、血小板分泌蛋白、炎症因子等各种分子通路的调控[22]，经由不同分子、途径来完成。被激活时，表面分子和活化的其他细胞相互作用，破坏信号传导和内皮生长因子途径，诱导血小板黏附、聚集，释放介质，引发炎症、血栓事件，导致缺血性疾病发生[23]。因此，血小板与靶向治疗MVA 相关。Huang M 等[24]对6 ～8周龄大鼠给药1 周成功构建颈动脉血栓模型，采用ELISA 和蛋白质印迹法进行实验分析，研究表明加味参术冠心方增加了环磷酸腺苷水平，影响磷酸肌醇3-激酶介导的血小板信号传导，能够明显控制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，进而改善患者血流变学，延缓了疾病进行性加重。

临床研究

1 经典方

中医医籍中记载了例如瓜蒌薤白半夏汤、丹参饮等许多诊治胸痹的经典方剂，同时围绕经方也开展了大量相关临床试验。有关研究发现加减瓜蒌薤白半夏汤合用基础药之后可以明显提高冠心病痰瘀互结证治疗组患者的心绞痛治疗总有效率[25]，并且联合前列地尔还可以改善PCI 术后患者的心脏功能康复以及长期预后[26]。张盼奎[27]选取120 例心脏X 综合征患者给予血府逐瘀汤和常规药物对照治疗，得出结论血府逐瘀汤能祛瘀生新，促使血管因子水平含量得到改善，内皮舒缩功能提高，血府逐瘀汤联合用药的实际效果更佳。陈会君等[28]运用中医名方丹参饮对心血瘀阻型MVA 患者进行临床观察，结果显示治疗组心绞痛疗效、心电图疗效以及中医证候积分方面均有提高，差异有统计学意义。研究表明，丹参饮作为行气活血化瘀的代表方，联合用药治疗心血瘀阻型MVA患者的疗效突出，优于单纯西医治疗。徐贺等[29]从“坎离交济”的理论层面指出桂枝汤及类方在临证时上可温通心阳，下可制寒降逆，使坎离相交济，心痛症可去。这一思想和胸痹“阳微阴弦”的病机吻合，故而善用桂枝汤治疗心脏X 综合征，也是为我们展现了古方新用的思维理念模式。

2 经验方

诸多医家在依托经方之外，将自身丰富理念经验凝练成为效方。国医大师邓铁涛认为冠心病发病是由于正气内虚，痰瘀阻中，重视痰瘀的发病机制[30]，提倡补气、除痰、活血之法，拟建邓氏温胆汤，对“虚、痰、瘀”各个击破，随证加减，有效率高[31]。姚魁武[32]传承名医蒲辅周、薛伯寿学术思想，认为气血应以补为本，以通为用，心病应调治气血，自拟活血温通方，补阳之“微”，泻阴之“弦”，以资活血、温阳、通脉的效果，颇见成效。杨颖[33]认为围绝经期MVA 女性的病因在于肝肾不足。女子以肝为先天，围绝经期时天癸竭尽，气血不足，故多发本病。选定基础方药（熟地黄、山药、酒山茱萸、仙茅、淫羊藿、黄柏、知母、当归、牡丹皮、瓜蒌），搭配角药组合滋补肝肾，“汤方辨证”，注重双心效应，标本兼顾。陈瑶等[34]研究发现运用自制心痛舒方剂可提高冠心病患者的心搏出量、心脏指数等，抑制血管因子的增加，促进血液循环；研究还证实西药合用心痛舒方剂后可减少西药对于肝肾功能的损害，增强代谢，对冠心病伴肝肾疾病的患者来说是一种新的出路。

3 中成药治疗

一项荟萃分析研究通过对1075 例患者主要结局指标的亚组分析和众多次要结局指标分析[35]，认为麝香保心丸在提高最大血流量、降低微循环阻力指数方面是有积极作用，还能抑制体内的炎症反应，调节冠脉微血管循环，显著降低心绞痛频率，从而影响心血管重大不良事件的趋势[36]。王珍等[37]治疗冠状动脉慢血流MVA 患者，指出银丹心脑通软胶囊联合西药可以大幅提升一氧化氮浓度，降低C-反应蛋白等指标；同时心绞痛分级和量表积分的改变提示该药可增进心肌有效血液灌注，改善心脏缺血状况。玄进等[38]发现银杏蜜环口服液联合尼可地尔治疗后临床疗效远高于同期对照组，心绞痛发作次数、疼痛程度、持续时间均更低，内皮素-1、血管紧张素II、C-反应蛋白指标水平更优，有扩张冠脉、减轻炎症的效果，用于心绞痛后冠脉微循环障碍治疗效果更好。Liu QR 等[39]针对丹红注射液对改善微循环损伤的有效机制进行研究探讨，结果显示丹红注射液能有效减轻PCI 术后心脏血管负荷；且应用疗效会因吸烟与否有性别之分，研究显示男性的临床收益率会略低。康利锐[40]评估了芪参益气滴丸对非阻塞性冠状动脉缺血疾病患者（CFR＜2.0）冠脉微循环障碍的疗效，结果显示试验组临床症状和冠脉微循环功能均比对照组改善程度高，结果证实了芪参益气滴丸改善了患者的血流储备指数，且安全性良好，为临床中西医诊治非阻塞性冠状动脉缺血疾病患者提供了临床依据。

可以看出，中医不仅沿用传统汤药方法，还结合现代技术将理论转为成果，制作了丸剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂等不同剂型中成药，产学研结合，守正创新，积极探索发展新模式。

4 其他治疗

王勃等[41]联合阿托伐他汀对女性X 综合征患者进行观察，主取心俞、内关、膻中穴以及相应配穴，结果证明中医传统温针灸能够调节调节植物神经，提高患者心脏焦虑量表的评分值，进而达到增强治疗效果的目的。张亚梅等[42]将64 例CSX 患者随机分为2 组，在对照组基础上加用中医耳穴贴压（心区CO15、肝区CO12、肾区CO10），8 周后治疗组的有效率、显效率升高更明显，雌二醇、一氧化氮及内皮素-1 与对照组差异均有统计学意义（均P＜0.05）。研究证明了常规药物治疗配合耳穴贴压刺激外耳区迷走神经可减轻患者症状，有效治疗女性CSX。张晶等[43]运用心脏康复疗法对MVA 患者进行研究，主要含有健康教育、营养、心理及运动训练等内容，随访3 个月后，发现观察组患者左室射血分数、6min 步行距离情况较前期有明显提升，血清指标得到改善。研究在一定程度上证明长期心脏康复可提升血管调节能力，临床治疗心绞痛是有效的。实践证明中医针灸、耳穴压豆、穴位贴敷等外治特色疗法在临床诊治中起到了不可或缺的作用。

总结与展望

中医学从动物实验、临床发现等多层次加深了对MVA 的认知，充分发挥了中草药多靶点、多途径协同增效的优势，全面干预疾病的防治，加速恢复机体阴阳平衡。但是通过对于目前研究的总结，我们也发现了一些问题，首先，当前中医药关于MVA 的研究很多都是针对单一证型开展的，规模小，文献记载少，对多证型不具有总结概括性。其次，中医学者治疗理念各有千秋，导致了自建处方的存在，进而产生了许多经验研究，使得中医在辨证分型、诊疗标准等方面众说纷纭，缺少了统一共识，对于临床广泛推展开来有一定的挑战性。再次，部分研究缺少纵向深入剖析，尚不能完全确定本病的发病机理，不能形成深层次的精准化治疗。最后，目前进行的这些研究主题之间联系较小，而且研发团队或者机构之间合作紧密度也比较低。在今后的研究道路上，中医还需要加强自身科研严谨、规范性，推进临床治疗方法和评价标准统一化，挖掘深度，基于临床需要，开展多区域合作、多中心、大规模、高质量的随机对照研究，避免选择性偏倚，为中医诊治疾病提供更多有用、优质的临床证据。