目标温度管理在高分级动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中的应用进展

刘洋，冯光

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是指脑部动脉瘤破裂出血，血液侵入蛛网膜下腔导致的一种高致死率和致残率的神经疾病。其中Hunt-Hess分级Ⅳ～Ⅴ级、改良Fisher分级Ⅲ～Ⅳ级和世界神经外科医师联盟（the World Federation of Neurosurgical Societies，WFNS）分级Ⅳ～Ⅴ级称为高分级动脉瘤性蛛网膜下腔出血（poor grade aneurysmal subarachnoid hemorrhage，PaSAH）[1]。研究显示aSAH年发病率在（2～22.5）/10万，中国的年发病率为2.0/10万，其中PaSAH占20%～40%，年发病率为（4～8）/100万[2]，其病死率和致残率分别高达60%和66%[3]。PaSAH患者通常有严重弥漫性脑水肿、脑血管痉挛、颅内血肿、脑积水和颅内压升高等危重症状，易导致脑疝，继发循环、呼吸、消化等多系统功能严重障碍。此外，发热是PaSAH患者常见的系统性并发症，发病率为41%～72%[4]。研究发现，显微夹闭手术或血管内介入治疗的总疗效仅为33%～56%，术后死亡率为28%～58%[5]。目标温度管理（target temperature management，TTM）是极具研究价值的神经保护方法，其内容包括低温治疗、正常体温控制和发热治疗。根据目标温度控制范围，将低温治疗分为正常体温（36.1～37.5 ℃）、轻度低温（34.1～36.0 ℃）、中度低温（32.1～34.0 ℃）、中深度低温（30.0～32.0 ℃）和深度低温（核心温度＜30.0 ℃）[6]。既往研究发现TTM在心搏骤停后缺氧脑损伤、严重创伤性颅脑损伤和缺血性卒中的治疗中具有改善患者预后的作用。也有研究证实TTM能够降低PaSAH患者的脑血流速和脑氧摄取率，从而有效改善脑血管痉挛导致的不良预后[7]。本文就近年来TTM在PaSAH患者中应用的适应证和禁忌证、多模态监测方式与前景、应用的结果、诱导方式、实施方案和不良反应进行综述，总结现存问题，为开展TTM用于PaSAH的实践研究提供参考。

1 TTM在PaSAH患者中应用的适应证和禁忌证

1.1 适应证 ①入院时GCS评分3～8分；②Hunt-Hess分级Ⅳ～Ⅴ级、改良Fisher分级Ⅲ～Ⅳ级和WFNS分级Ⅳ～Ⅴ级，即全脑水肿、出血体积大、中至重度昏迷的患者；③动脉瘤破裂出血在6～72 h内；④通过显微手术夹闭或血管内线圈栓塞处理后的动脉瘤；⑤伴或不伴去骨瓣减压。

1.2 禁忌证 ①GCS评分＜3分；②脑干反射紊乱，如双侧瞳孔散大、无自主呼吸；③入院时患有系统性炎症反应综合征或脓毒症；④患者伴有凝血功能异常或血小板减少症（＜50×1012/L）；⑤优势半球出现破坏性血肿；⑥患者伴有心、肝、肾等其他内脏严重功能障碍；⑦患者为妊娠期或哺乳期妇女；⑧收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）的低血压患者。

2 TTM在PaSAH患者中应用的多模态监测方式与前景

由于PaSAH在TTM治疗过程中可能诱发各种不良事件，低温的深度及疗程的长短等均会影响TTM的预后。以多模态监测为依据的目标导向治疗可精准研判TTM期间的患者病情，便于更好地管理颅内压及镇静镇痛深度。封晓燕等[8]在低温治疗重型颅脑损伤的多模态监测研究中发现，多模态监测组（颅内压、TCD联合脑电双频指数）30 d全因死亡率为16.0%(23/144)，显著低于单独颅内压监测组的26.7%(28/105)（P=0.039）。结合当前研究成果，对于PaSAH患者TTM治疗时的多模态监测研究较少，其多模态监测方式多包含在TTM对PaSAH患者的疗效研究中。Gasser等[9]通过在脑室、硬膜下或实质内插入脑脊液引流管对PaSAH患者进行颅内压的监测。此外，配合连续的脑电图监测以及脑血流动力学监测，如颈静脉氧饱和度、脑血流和（或）实质内氧分压。颅内压升高是PaSAH患者高死亡率的重要预测因素，有效控制颅内压可以降低病死率，改善患者预后。Helbok等[10]研究发现，SAH患者颅内压的平均值在症状出现后的72 h内呈持续下降状态，但120 h后再次升高。

TTM的诱导期多在出血后72 h内启动，诱导期为1～2 h，以颅内压＜25 mmHg/脑灌注压＞50 mmHg为锚定点快速达到目标温度。脑血管痉挛的高峰期最常见于动脉瘤破裂后的3～14 d，所以Rhim等[11]在其低温研究中每天进行TCD检查脑血管痉挛的血液流速。当大脑中动脉的平均流速＞200 cm/s或基底动脉的平均流速＞85 cm/s时，将怀疑为严重的血管痉挛；再通过CTA、MRA或DSA，以进一步确认血管痉挛的严重程度。当颅内压监测联合TCD监测发现PaSAH患者的颅内压稳定在15 mmHg以下并持续24 h以上且未出现严重的血管痉挛时，可以重新开始复温。

多模态神经参数，如颅内压、脑灌注压、脑血流速度、脑氧饱和度、脑电双频指数及脑温等在PaSAH的TTM研究中应用较少，未来可进行多项神经参数的联合监测密切观察神经重症患者的病情变化，分析TTM治疗过程中PaSAH患者神经参数的动态变化，为精准实施高质量TTM提供数据参考。

3 TTM在PaSAH患者中应用的结果

只有少数研究调查了TTM对PaSAH患者的影响，其临床疗效尚无明确结论。早在2003年，Gasser等[9]的一项回顾性研究首次报道了低温治疗在PaSAH患者中的应用效果，结果显示21例患者中有10例（48%）PaSAH患者取得了良好预后（GOS评分4～5分），5例（24%）患者死亡，8例（38%）患者发生脑血管痉挛。2018年一项回顾性研究显示，有26例（56.5%）PaSAH患者预后良好，20例（43.5%）患者预后不良，其中6例（13.0%）患者死亡[3]。2009年Seule等[12]一项回顾性研究表明，对100例（其中Hunt-Hess分级Ⅳ～Ⅴ级66例，Fisher分级Ⅲ～Ⅳ级92例）出现颅内压升高和（或）顽固性脑血管痉挛的患者经过33～34 ℃和平均时程（169±104）h的低温治疗后，43例（43%）患者死亡，另有32例（32%）患者功能预后良好。2014年Seule等[13]在另一项研究中纳入20例因难治性颅内高压或迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）导致的PaSAH患者，经过33.0～33.9 ℃治疗后，8例（40%）PaSAH患者的长期预后良好，5例（25%）患者死亡。另外，大脑中动脉流速在低温诱导后显著下降了19.8 cm/s（P=0.001），并在复温后保持不变（P=0.219）；平均颅内压下降了5.6 mmHg（P＜0.001），并在复温后保持不变（P=0.176）。2015年Kuramatsu等[14]的一项匹配性研究，对PaSAH患者采用目标温度为35 ℃以及平均持续时间（7±1）d的血管内低温治疗，结果显示低温组与非低温组的住院死亡率差异无统计学意义（16.7%vs.16.7%，P=1）；但是低温组的6个月良好预后（mRS评分0～2分）率是非低温组的2倍（66.7%vs.33.3%，P=0.06）。此外，低温组和非低温组在DCI发生率方面的差异具有统计学意义（50.0%vs.87.5%，P=0.036），但是在降低脑血管痉挛发生率方面的差异不具有统计学意义（60.0%vs.76.2%，P=0.302）。2017年Choi等[15]的一项纳入22例PaSAH患者的随机对照研究发现，诱导低温至目标温度34.5 ℃并维持48 h，低温组与常规治疗组预后和死亡率的差异均不具有统计学意义，然而与常规治疗组相比，低温组良好至中度预后（mRS评分≤3分）的比例相对更高（54.5%vs.9.1%，P=0.063)，常规治疗组不良预后(mRS评分4～6分)的发生率是低温组的2倍（90.9%vs.45.5%，P=0.063)，常规治疗组1个月时的死亡率相对更高（36.4%vs.0，P=0.090)。预后和死亡率的差异均不具有统计学意义的原因可能是样本量太小。2018年水涛等[7]的低温研究中，于入院当天2～8 h内开始诱导低温至（35±1）℃，并维持5～7 d，结果显示在2～14 d内大脑中动脉平均流速显著低于常规治疗组（P＜0.01），2～7 d内脑氧摄取率显著低于常规治疗组（P＜0.01），脑血管痉挛的发生率和程度低于常规治疗组（P＜0.05）。2021年张建平[16]进行的一项随机对照研究中，通过纳入80例PaSAH患者并维持1～2周的低温（32～35 ℃）治疗后发现，长时程低温治疗组与常规治疗组相比，治疗3 d、7 d和14 d各时段大脑中动脉流速均更低（P＜0.05），整体脑血管痉挛发生率明显更低（12.5%vs.32.5%，P=0.035），2年预后良好率明显更高（52.5%vs.35.0%，P=0.010），死亡率更低（17.5%vs.32.5%，P=0.025）。2022年Won等[17]的一项非随机对照研究发现采用持续48 h的34.5 ℃低温治疗后，低温组PaSAH患者的脑水肿发生率明显低于非低温组（9%vs.44%，P=0.025），两组患者出院时（P=1.000）和入院后3个月（P=0.688）的不良预后差异却无统计学意义。但入院1个月后，低温组的死亡率明显低于非低温组（20.0%vs.46.8%，P=0.025）。多因素logistic回归分析结果显示，低温治疗是降低PaSAH患者死亡率最有效的治疗方法（OR=4.86，P=0.023）。2022年Rhim等[11]一项匹配对照研究采用持续5 d的34～35 ℃低温治疗方案后，低温组PaSAH患者的不良预后率显著低于非低温组（38.9%vs.69.4%，P=0.031）；logistic回归分析显示，早期和长时程低温治疗（OR=0.156，95%CI0.037～0.644）及严重脑血管痉挛（OR=5.593，95%CI1.372～22.812）是不良预后的危险因素。此外，2022年Kobata等[18]研究发现，血管内联合体表TTM组相比于单纯TTM组，血管痉挛相关脑梗死的发生率（17%vs.42%，P=0.037）和最佳预后（6个月mRS评分0～1分）的差异具有统计学意义（42%vs.17%，P=0.037）。

4 PaSAH应用的TTM诱导方式

TTM可通过具有温度反馈调控系统的新型体表降温装置或血管内降温技术实现，可为PaSAH患者提供“高质量的TTM”。低温治疗的靶器官是脑组织，条件允许时应以脑温作为核心温度进行监测，其次可以选择膀胱、鼻咽或食管温度等。新型体表降温装置如医用控温仪及医用控温毯，可包裹四肢和躯干并利用循环的冷液体或空气来降低体温。与普通冰毯或药物相比，包裹式冰毯在预防发热和维持常温方面更有效。血管内降温装置需要放置中心静脉热交换导管诱导降温。但是不同的降温技术是否能改善PaSAH患者的预后仍存在争议。Keller等[19]研究发现血管内降温组达到目标温度的时间明显短于冰毯和冰袋降温组[（190±110）minvs.（370±220）min，P=0.023]，提示血管内降温技术更为优越，且可用于快速诱导低温并维持温度稳定。但其缺点是存在发生潜在不良事件的高风险，如感染、导管部位出血和深静脉血栓形成等[20]。Kobata等[18]研究了在PaSAH患者DCI高危期间血管内降温TTM与联合应用体表降温的效果，发现两组在发热＞38 ℃的发生比例（36.1%vs.71.2%，P=0.0021）、发热＞38 ℃的持续时间（4.1 hvs.18.8 h，P=0.0021）、脑血管痉挛相关脑梗死的发生率（17%vs.42%，P=0.0 37）以及在6 个月时取得良好预后（mRS评分0～1分）的比例（42%vs.17%，P=0.037）方面差异均有统计学意义。

5 PaSAH的TTM实施方案

5.1 确定目标温度 TTM最佳目标温度的设置目前尚无定论。在一项国际TTM随机对照试验中，目标温度为33 ℃组和36 ℃组的aSAH患者中不良事件的发病率分别为93%和90%，该研究表明在33 ℃和36 ℃的目标温度下，两组PaSAH患者发生不良反应的概率差异并无统计学意义[21]。低于32 ℃的温度可导致严重的心律失常，如房性心动过速、室性心动过速、心房颤动和心室颤动。对当前PaSAH患者的临床试验进行分析，发现能够改善患者预后的目标温度大多设置为33～35 ℃[15，18，22]，该设定不仅能避免因温度过低导致的不良事件，还能够保持TTM的神经保护作用。

5.2 TTM启动时间窗 目前PaSAH的TTM启动时间窗侧重于术中和术后。动脉瘤术中低温治疗试验（intraoperative hypothermia for aneurysm surgery trial，IHAST）是一项Ⅲ期多中心随机对照试验，该研究显示术中低温并不能降低PaSAH患者的ICU入住率和死亡率[23]。一项荟萃分析结果显示，术中低温可能会降低低分级aSAH患者的死亡率和日常生活依赖程度，然而对于PaSAH患者则不适用[24]。这表明术中低温可能不会显著改善PaSAH患者的预后。Rhim等[11]的一项回顾性研究表明在症状出现后8 h内进行TTM，对PaSAH患者有较好的治疗效果。Won等[17]研究表明，术后低温治疗可以有效预防PaSAH患者脑水肿的发生，并降低患者的死亡率。Kuramatsu等[14]进行了一项纳入36例PaSAH患者的观察性研究，其中有12例患者在术后48 h内接受低温治疗，发现术后早期低温治疗可以降低大脑中动脉流速和DCI的发生率。Choi等[15]的研究表明，术后1 h内诱导低温可以确保降低动脉瘤再出血的风险，这比术后48 h内诱导低温更为早期。基于以上证据，TTM的启动时间窗仍存在争议，建议在未来的研究中重点关注TTM治疗的最佳时间窗并提高其治疗效果。

5.3 TTM治疗时程 TTM时程可分为短时程（＜72 h）、中时程（72 h～5 d）、长时程（＞5 d）。Choi等[15]报道，持续应用低温48 h通常可降低PaSAH患者的死亡率，并获得良好到中等（mRS评分0～3分）的神经功能预后。这表明在早期脑损伤期间，TTM可使PaSAH患者受益。已有几个系列病例报道，长时程低温可改善PaSAH患者的急性颅内压增高和脑血管痉挛[12，25]。为了进一步阐明长时程TTM对PaSAH患者的影响，Karnatovskaia等[26]将接受TTM治疗和未接受TTM治疗的患者预后进行了比较，发现长时间TTM治疗的患者在终末器官功能、感染率和不良事件方面与未接受TTM治疗组患者相比差异无统计学意义。Rhim等[11]的回顾性试验发现患者维持5 d低温时程后，低温组的不良预后比例显著低于非低温组（38.9%vs.69.4%，P=0.031），表明长时程TTM有助于减少PaSAH患者的不良预后。Kuramatsu等[14]研究发现，在PaSAH患者中维持平均7 d的低温治疗可降低大脑中动脉峰值血流速度，并使脑血管痉挛的相对风险降低43%。PaSAH患者发生脑水肿及血管痉挛的高峰期均在发病后3～14 d，因此短时程亚低温治疗没有干预到患者最严重的病理过程。基于以上证据，TTM维持7～14 d的长时程低温治疗不仅可以降低患者病死率，还可以改善患者预后。

5.4 复温和正常体温控制 可根据颅内压和CT发现颅内情况好转后，再缓慢进行复温。研究发现，复温的目标温度多为36.0～37.5 ℃[6，16，22，27]，复温速率不得超过0.1～0.25 ℃/h。因为核心体温升高过快会引起全身血管舒张和低血压，从而引起脑血管舒张和反弹水肿导致颅内压升高。相反，过慢的复温速率可能会导致更多的低温并发症。因此要注意监测并维持其他重要指标的稳定，一旦发生严重并发症，立刻暂停对PaSAH患者的TTM。之后的正常体温控制是指撤去TTM装置后，通过解热镇痛药物和辅助降温方式（静脉输注冷盐水、采用冰袋和普通冰毯）将PaSAH患者的核心温度控制在36.0～37.5 ℃[22]。

6 PaSAH应用TTM的不良反应与处理

在TTM治疗PaSAH的过程中，最常见的并发症是寒战，发生率为40%～64%[28]。寒战会引起全身氧耗剧烈增加，对脑组织氧合和颅内压造成不利影响，往往会抵消TTM的益处，因此早期评估寒战程度并及时干预非常重要。采用床边寒战评定量表评定寒战程度[29]，通过体表覆盖保暖物、使用镇静和冬眠合剂等药物来避免寒战。此外，低温会导致心动过缓和心肌收缩力下降，从而降低心排血量和血压。一项亚低温治疗PaSAH的研究结果显示低温组心律失常比例为61.21%，低血压比例为84.48%[27]。另外TTM最严重的并发症是感染，Kuramatsu等[14]的研究中低温组有83.3%的患者患有肺炎，这可能是由于低温导致白细胞数量减少和T细胞活性受损，增加了患者吸入性肺炎和尿路感染的概率。且感染与疾病严重程度有关，刘健伟等[30]研究发现纳入的183例PaSAH患者均有肺部感染，其中66.7%行气管切开治疗，63.0%的痰培养标本为阳性，检出病原菌305株。PaSAH患者因年龄普遍较大和有基础疾病等免疫系统功能低下，而镇静镇痛药物的应用又进一步抑制呼吸，致使气道保护能力下降，最终咳嗽功能减弱，从而导致肺炎发生率显著升高。所以在TTM治疗过程中要及时通过体格检查、实验室指标检测和影像学检查寻找感染的原因，对所有肺炎患者可经验性使用抗生素或痰液培养明确致病菌后更换抗生素治疗。此外，电解质紊乱是常见的并发症。Won等[17]的研究发现低温治疗组81.8%的患者有低钾血症，梁红军[27]在116例低温治疗的PaSAH患者中发现低钾血症的发生率为42.24%。这是因为诱导期低温时可促使钾、镁离子从细胞外向细胞内转移造成了低钾血症，此时应及时补钾，每日严格观察电解质。但是复温期钾、镁离子又从细胞内向细胞外转移，因此复温期应尽快保护心肌，促进钾离子向细胞内转移，并清除和吸附多余钾离子。另外低温也会影响凝血过程，低于35 ℃的温度会导致血小板功能障碍和血小板计数下降，当温度低于33 ℃时，凝血酶和纤溶酶原激活物的合成也会受到影响[31]。温度高于35 ℃时也会出现轻度凝血功能异常，但大多数试验并未显示TTM会增加严重出血的风险[32]。因此在PaSAH患者TTM期间需定期复查凝血功能或血栓弹力图[33]。

7 小结与展望

综上所述，尽管近年来TTM应用于神经重症疾病的优势日益凸显，但也有研究指出没有足够的证据可以确定TTM有利于PaSAH患者的治疗。我国《神经重症目标温度管理中国专家共识（2022版）》《〈高分级动脉瘤性蛛网膜下腔出血综合救治〉试行方案中原区域专家共识》和《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识（2023）》均推荐对PaSAH患者进行TTM治疗[4，6，34]，但并没有提出明确的高质量TTM方案，因此还需做更多的临床研究确定最佳的TTM治疗流程以提高该治疗方法的安全性和有效性。此外，需要注意TTM可能带来的不良事件。关于TTM的最适宜目标温度、启动时间窗、最佳时程和复温速率等关键问题仍需要进一步明确。未来不仅需要开展多中心、大样本的临床试验进一步验证TTM对PaSAH的影响，也需进行大量研究探索TTM治疗过程中的多模态监测的使用，为TTM应用于临床奠定基础。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。