《CSCO 甲状腺髓样癌诊疗指南2022》指南解读：术前诊断

曹星月，武晓泓

314408 杭州，浙江省人民医院 内分泌科

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲状腺滤泡旁C 细胞的恶性肿瘤，属于神经内分泌肿瘤，约占甲状腺癌的1%～2%［1］。其恶性程度介于分化型甲状腺癌和未分化癌之间，约占甲状腺癌死亡率的13%，10 年生存率65%～71%，远处转移率40%～44%［2-3］。MTC 可以分为散发性MTC（约占75%～80%）和遗传性MTC（约占20%～25%）。遗传性MTC 又包括：多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia， MEN）2A，占80%，会同时发生MTC、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生； MEN2B，以黏膜多发性神经瘤伴MTC 和（或）肾上腺嗜铬细胞瘤为特点，是遗传性MTC 中恶性程度最高的类型；家族性MTC，是遗传性MTC 中恶性程度最低的类型。如何进行精准的术前诊断对于MTC 的规范化诊治管理至关重要。本文对《CSCO甲状腺髓样癌诊疗指南2022》中的术前诊断部分进行解读。

1 实验室检查

指南推荐：MTC 相关的实验室诊断指标包括降钙素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、降 钙 素 原（procalcitonin，ProCtn），是MTC 诊断、疗效评价和预后判断的重要血清标志物。另外，儿茶酚胺及其代谢产物和甲状旁腺激素的检测主要用于排除遗传性 MTC 患者是否合并嗜铬细胞瘤和（或）甲状旁腺功能亢进。

1.1 Ctn

Ctn 是一种含有32 个氨基酸的单体肽，主要由甲状腺滤泡旁C 细胞表达并分泌释放。血清Ctn 的测定使MTC 的诊断率增加了3 倍［4］，不分泌Ctn 的MTC 的患病率仅为0.83%。目前临床上诊断MTC的Ctn 阈值尚无统一答案。大多数学者认为当血清 Ctn 低于10 pg/mL 时，诊断MTC 可能性极低；Ctn 10～100 pg/mL，提示可疑MTC 或C 细胞增生；当血清 Ctn＞100 pg/mL 时，则要高度怀疑MTC［5］。术前基础血清Ctn 水平也可用于评价淋巴结转移的程度。超过20、50、200 和500 pg/mL 的基础血清Ctn水平分别与同侧中央区和同侧外侧颈区、对侧中央颈区、对侧外侧颈区和上纵隔的淋巴结转移相关［6］。部分局灶型MTC 患者的基础性Ctn 可能处于正常范围内，可进行刺激试验如钙刺激试验以及五羟胃泌素刺激试验以判断有无C 细胞异常［5］。需要关注的是，异嗜性抗体和钩状效应会影响Ctn 的检测。异嗜性抗体多引起 Ctn 水平假性升高，但只有在异嗜性抗体浓度特别高时才会引起Ctn 水平假性降低［7］。当血清中 Ctn 水平非常高时（如广泛转移的MTC），可能导致检测试剂中抗体的结合能力饱和而出现“钩状效应”，即免疫方法检测时出现Ctn 结果假性降低［8］。因此，对于肿瘤负荷大而血清Ctn 水平很低的患者，应该考虑“钩状效应”的发生。此外，血清Ctn 水平升高还可见于慢性肾衰竭、败血症、前列腺癌、肺癌、肺或胃肠道神经内分泌肿瘤、高促胃液素血症、肥大细胞增多症、自身免疫性甲状腺疾病、恶性贫血［9-10］等疾病，需结合患者的临床表现及其他实验室检查做好鉴别。

穿刺液降钙素（fine-needle aspiration calcitonin，FNA-Ctn）检测有助于诊断MTC。和FNA 细胞学检查相比，FNA-Ctn 检查更灵敏，且特异性高［11］。对于FNA 细胞学检查结果不确定或提示MTC 的患者可以测定FNA-Ctn，并对FNA 样品进行免疫组织化学染色以检测标记物的存在［1］。但由于Ctn 检测方法之间结果的差异，FNA-Ctn 在临床实践中尚缺乏固定的、统一的临界值，另外C 细胞增生也可能导致FNA-Ctn 假阳性［12］。目前FNA-Ctn 洗脱液制备尚没有统一标准。

1.2 CEA

CEA 是一种黏附糖蛋白，在胎儿发育过程中由神经内分泌组织在胃肠道中表达，而在成人的血液中只发现极少量。甲状腺C 细胞可分泌CEA，导致CEA 升高， 60%～70%的MTC 可检到CEA 升高［1，13］。但CEA 并不是MTC 的特异性肿瘤标志物，主要用于MTC 的疗效监测［14］。术前血清CEA 水平可提示一些重要信息。研究发现当血清CEA＞30 ng/mL 可能提示中央和侧颈部淋巴结转移，且与低治愈率相关。而CEA＞100 ng/mL 则与对侧淋巴结转移和远处转移相关［13］。极少数晚期 MTC患者血清Ctn 和 CEA 水平正常或降低，可能与误诊或MTC 晚期去分化有关［15］，常常提示预后不良。

1.3 ProCtn

ProCtn 是Ctn 的前体，可由甲状腺C 细胞和MTC 肿瘤细胞产生，生理条件下ProCtn 仅在甲状腺C 细胞中由Calc-1 基因编码，并通过内肽酶完全转化为Ctn，因此没有ProCtn 释放到循环中［16］。ProCtn 是种非常稳定的蛋白质，可以作为MTC 的一个替代标志物［17］。研究发现，Ctn 和ProCtn 均是高敏感性和高特异性的MTC 肿瘤标志物。部分病例Ctn 存在假阳性，由于ProCtn 阴性，排除了MTC［18］。Wolinski 等［19］比 较 了MTC 中Ctn、ProCtn 和CEA的诊断价值，发现ProCtn 的敏感性和特异性分别为100.0%和95.8%，诊断效价明显高于CEA（敏感性57.9%，特异性100.0%）。与Ctn 相比，ProCtn 具有以下优势：首先，ProCtn 的半衰期较长（20～24 小时），且室温下稳定；此外，商业化的ProCtn 试剂盒均来自同一家公司，具有高度可比性；ProCtn 不受生理或病理条件以及药物的影响，同样不受男女性别影响［17，20］。需要注意的是，在细菌性败血症期间，由于内毒素和/或细胞因子刺激，已发现在肝脏、胰腺、肾、肺和白细胞内发生甲状腺外合成ProCtn［20］。因此ProCtn 作为MTC 肿瘤标志物的前提必须是已排除炎症影响。无炎症时，体内ProCtn 几乎均由甲状腺C 细胞分泌［21］。

1.4 其他实验室检验

儿茶酚胺及其代谢产物和甲状旁腺激素的检测主要可以用于排除遗传性MTC 患者是否合并嗜铬细胞瘤和/或甲状旁腺功能亢进症。MTC 患者术前评估应该包括血钙（白蛋白矫正钙或离子钙）测定。MTC 常见的激素相关并发症是促肾上腺皮质激素的分泌，较少见的是胰岛素和胰高血糖素的分泌。2%～6%的MTC 患者会因为促肾上腺皮质激素分泌出现库欣综合征［22］，因此临床医生需要关注MTC引起的库欣综合征。

2 解剖影像学检查

指南推荐：对于发生MTC 的高危人群，超声是筛查MTC 的首选影像学方法。如有MEN2A 家族史的患者，需要尽早进行甲状腺及双侧颈部淋巴结的超声筛查，同时进行血清Ctn 水平的测定。其他人群不推荐常规超声筛查。不推荐颈部CT、MRI 用于人群MTC 筛查。

2.1 甲状腺颈部超声

MTC 的彩色多普勒超声表现为周边环绕血流多不连续，内部血管丰富、走行杂乱，多有穿支血流［23-24］。其恶性可能性分级参照分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）分级模式。散发型和遗传型 MTC 的超声特征无明显不同，可单发或多发。对体积较大的MTC 结节（＞1 cm）同时合并血清Ctn、CEA 水平升高，应引起重视［25］。患者有MTC 家族史或MEN2 病史，血清Ctn 水平异常升高，超声提示甲状腺结节有高危征象（包括风险级别较高、可疑被膜侵犯、累及气管、存在淋巴结转移或远处脏器转移等），即使结节径线＜1 cm，仍建议积极行超声引导下细针抽吸活检，同时对穿刺洗脱液进行Ctn 检测，其诊断敏感性和特异性接近100%［25-26］。此外，超声是评估颈部转移性淋巴结的首选影像学方法，敏感性、特异性和准确性分别为约77%、70%和74%［27］。

2.2 颈部CT 平扫

不推荐 CT 用于原发性MTC 的首选诊断检查，没有足够的证据支持 CT 能够鉴别 MTC 和良性结节及其他类型肿瘤。增强 CT 常用于进展期MTC 胸部和肝脏转移灶的评估，扫描范围为胸部和全腹部。

2.3 颈部MRI

不推荐MRI 用于原发 MTC 的首选诊断检查，没有足够的证据支持MRI 能够鉴别 MTC 和良性结节，除非有证据表明肿瘤局部有周围组织结构侵犯（如气管、食管、肌肉、颈动脉、颈静脉、甲状软骨、喉等）。

3 功能影像学检查

临床上已有多种放射性显像剂如葡萄糖代谢显像、多巴显像、生长抑素受体显像、肾上腺素能转运体显像、CEA 免疫抗体显像、胆囊收缩素2 受体显像和胆碱显像用于MTC 术后复发和或转移病灶诊断、预后评估及靶向药物疗效评估，但均不常规推荐用于初始术前诊断。

4 术前病理学检查

指南推荐：病理检查方法主要包括手术前或复发性肿瘤/淋巴结超声引导下细针穿刺（ultrasound guided fine-needle aspiration，US-FNA）、粗针穿刺和分子病理检查，在MTC 术前评估中发挥重要作用。FNA 细胞学辅助以细胞蜡块和免疫细胞化学方法、粗针穿刺辅助以免疫组织化学染色，有助于术前明确肿瘤性质，为后续诊疗提供判定依据。分子检测结果有助于肿瘤良恶性鉴别、肿瘤复发风险分层，并为MTC 靶向治疗提供分子依据。

US-FNA 适用于首诊可疑恶性的甲状腺结节，考虑复发、转移性MTC 的确诊。甲状腺细针穿刺洗脱液中Ctn 测定有助于辅助明确诊断。建议对FNA 的Bethesda III 级（意义不明确的细胞非典型病变/意义不明确的滤泡性病变）以及Bethesda IV级（滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤）进行分子检测，如RET、RAS 单一基因突变，或基因表达谱分类检测［28］。分子检测结果需病理医生结合个体的临床、影像学以及FNA 细胞学结果进行解读。术前粗针穿刺病理检查用于细胞学诊断为Bethesda V 类或VI 类、考虑恶性淋巴瘤、转移性癌或者不能明确分类、需免疫组织化学方法辅助诊断的病变。

细胞免疫化学方法利用细胞涂片或细胞蜡块进行免疫化学染色，可用于肿瘤组织来源、病变性质的诊断与辅助诊断。MTC 多特异性表达Ctn 和Ctn 基因相关肽，偶有肿瘤仅表达后者；并表达其它神经内分泌标记物（如突触素、嗜铬素等），多数病例表达甲状腺转录因子1，但弱于周围正常甲状腺滤泡上皮细胞。配对盒子基因8 表达各异；不表达甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG），但TG 可阳性表达于肿瘤内甲状腺滤泡。绝大多数肿瘤表达CEA。CD34 为血管标记，D2-40 为淋巴管标志物，可用于肿瘤脉管浸润的辅助诊断。磷酸化组蛋白H3 为判定核分裂象的重要标记物，ki67 增殖指数在MTC 分级中十分关键［29］。

MTC 属于恶性程度介于分化型甲状腺癌与未分化型甲状腺癌之间的甲状腺肿瘤，术前诊断应综合考虑患者实验室检查、影像学检查及病理检测结果，需要内分泌学、检验医学、超声医学、核医学和病理学等多学科协作，为进一步制定个体化治疗方案和全程管理奠定基础。