COVID-19 与肠道菌群相关性研究

张睿思，许嘉成，李杉杉，俞叶琳，缪雅丽，胡馨允，朱菲斐，陈萌萌，魏华

（宁波卫生职业技术学院，浙江宁波 315100）

一、COVID-19 引起的消化系统症状

COVID-19不仅对人体的呼吸系统有影响，而且还会出现消化系统症状。陆云飞等研究发现，在上海地区COVID-19患者的临床表现中，除了发热、咳嗽和乏力外，消化道系统症状也是典型的症状之一，主要包含纳差、口干、腹泻等[1]。

胥加斌等收集了48例COVID-19患者的临床资料，对其消化道症状进行描述与分析，发现约 1/4的患者存在消化道症状，包含腹泻（6.25%）、厌食（6.25%）和恶心呕吐（2.1%）等[2]。陆敏等研究显示，118例COVID-19患者中消化道症状发生率为 49.2%，消化系统症状的临床表现多为嗳气、食欲减退、胃脘痞满、小腹胀痛、恶心、呕吐、腹泻等，以大便稀溏为多，便秘较少[3]。

传统医学上说肺与大肠相表里，中医也有“肺肠同治”之法。SARS-CoV-2可以通过结合肠道的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体，进入肠道细胞，导致消化系统病变。COVID-19导致肠道症状的可能机制为肠上皮细胞上存在着较高水平的病毒受体和丝氨酸蛋白酶的表达。这也是病毒可能存在粪—口传播的原因[4]。呼吸科医生潘磊指出，有消化系统症状的患者与没有消化系统症状的患者相比，住院时间明显增长，并且消化系统症状会随着疾病严重程度的增加而变得更加明显[5]。

二、COVID-19 对肠道微生物的影响

肠道微生物是寄生在肠道内的正常微生物的集合，其中包括细菌、真菌、病毒和古菌。人约有超10万亿个细菌存在于肠道中，占肠道菌群的99%，种类约有400～500种。这些肠道菌群在人体中发挥着重大的作用，不仅能影响肠道的消化吸收能力，而且能帮助机体抵御感染，降低患病风险。另外，肠道菌群在免疫系统的成熟、诱导和调节的过程中也起着非常重要的作用[6]。

与健康个体进行对比分析，COVID-19患者肠道微生物的种类、数量、分布都发生了变化。SARS-CoV-2感染和炎性反应可以影响肠道菌群的稳定状态，导致维持人体健康的有益菌减少，有害菌增多，肠道菌群的多样性、丰富度和均匀度等明显降低。Farsi等的研究报告显示，COVID-19患者肠道菌群中的瘤胃球菌属、双歧杆菌属、罗斯氏菌属、布劳特氏菌属、真杆菌属细菌数量明显减少，而拟杆菌属、放线菌属、梭菌属、链球菌属的细菌数量显著增多[7]。

在SARS-CoV-2被清除后，患者的肠道菌群趋于稳定，但与健康个体相比，肠道菌群仍有显著的不同，甚至在康复六个月，出现急性Long COVID综合征的患者肠道菌群多样性和丰富度仍有别于正常。与健康对照组相比，患者肠道内的普通拟杆菌和瘤胃球菌显著升高，普拉梭菌显著降低。

综上，肠道菌群可能与COVID-19的发生发展具有密切联系，肠道菌群的改变给该病的临床研究提供了线索。本文通过对肠道菌群多样性与丰富度的研究，可能会为疾病的诊断、治疗和预后提供临床依据。

三、肠道微生物群参与COVID-19 对机体损伤的机制

（一）ACE2 介导的损伤

经研究表明约 1/4 的COVID-19患者存在消化道症状。并且消化道组织中 ACE2阳性细胞可能是SARSCoV-2感染的靶标。

ACE2在肺、心脏、肾脏和肠道细胞中广泛存在，其在人体中与BOAT1（Broad neutral Amino acidTransporter1）可形成异源性二聚体，并控制其表达。BOAT1是膜转运蛋白，可调控色氨酸吸收。色氨酸及其衍生物具有下调前炎症因子、促进细胞紧密连接蛋白形成、激活抗菌肽释放、调节黏膜细胞自体吞噬、发挥防御等作用，有助于人体的免疫调节以及自我防护[8]。

SARS-CoV-2的刺突蛋白与人体中的ACE2受体蛋白结合，形成类似门锁样的结构，跨膜丝氨酸蛋白醇（TMPRSS2）可切割与ACE2结合的病毒刺突蛋白的蛋白酶，导致刺突蛋白激活，使病毒更容易进入人体细胞，ACE2在COVID-19中参与的机体损伤机制与TMPRSS2息息相关。

人体中有多种细胞可表达ACE2，其在消化道器官的表达高于肺部。COVID-19患者ACE2的表达异常引起与之结合的BOAT1表达异常，导致色氨酸失调，吸收量减少，可引起肠道菌群紊乱，肠道屏障受损，肠漏等机体损伤。

（二）细胞因子风暴参与的损伤

由急性呼吸道病毒感染引起的COVID-19病例中，重型和危重型病人部分患者机体发生了细胞因子风暴[9]。

细胞因子风暴又被称为高细胞因子血症，或细胞因子瀑布级联反应，是一种更为激烈的炎症反应，是机体受到病原微生物侵袭后产生的过度免疫反应。机体受到病原体的侵袭后，在正常情况下，病毒感染部位的免疫细胞分泌细胞因子，可引导更多免疫细胞前往受感染部位发挥作用。这种抗感染方式在正常生理状态下受到机体调控。但如果产生过度的免疫应答，免疫调控网络失衡，就会使得多种细胞因子异常释放，引起强烈的炎症反应，造成严重的损伤。

已有研究发现COVID-19患者病情严重程度与细胞因子风暴相关，ICU患者的血浆IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、MCP1和TNFα水平均高于非ICU患者[10]。肠道微生态的改变可影响细胞因子的表达。肠道微生物群的变化刺激细胞因子的释放，如IL1β、IL-2、IL-10等，有可能加重患者的病情。患有基础疾病的老年人容易感染SARS-CoV-2，且病情更易加重。另外，患者CD8+T细胞中的细胞毒性颗粒含量高，CD4+和CD8+T 淋巴细胞也被过度激活。已有研究发现，其原因可能与这类人群的肠道中有益菌群大幅减少，而有害菌群增加，肠道微生态失衡有关。菌群失衡使得肠屏障破坏，导致炎性因子水平上升，造成炎症因子风暴，进一步使得病情恶化[9]。

（三）在Long COVID 综合征中的机制

Long COVID综合征，又称COVID-19后遗症。WHO将其定义为个人在感染SARS-CoV-2后的3个月内出现且至少持续2个月的无其他明显诱因的临床症状。通常表现为令人感到虚弱的神经综合征，常见的临床表现有疲倦、不适、记忆和注意力障碍等[11]，还涉及人体多个器官系统。

关于Long COVID患者消化道症状的研究发现，在疾病确诊的三个月内，部分患者仍伴有腹泻、恶心和食欲不振等胃肠道症状。而引发这种长期不良的胃肠道反应可能与肠道菌群失调有关。

研究发现，Long COVID患者的肠道菌群组成在感染初期就与未患Long COVID的感染者有明显差异[12]。另外，没有“后遗症”的感染者可在6个月内恢复至与未感染者相当的健康肠道微生态。而Long COVID患者，即便体内已完全清除掉SARS-CoV-2，其肠道菌群失调的特征仍持续存在。目前，我们已在肠道中发现20多个与该病密切相关的菌群，其中条件致病菌增多和有益共生菌减少的变化特点增加了该综合征的易感性。研究显示，肠道微生态与人体免疫系统紧密相连。肠道菌群失调可通过“肺—肠”轴、“脑—肠”轴等引发呼吸系统、神经系统等多种全身性症状，揭示了Long COVID症状的发生可能与肠道菌群失调有关。

越来越多的研究表明肠道菌群失调在L o ng COVID的形成和发展中具有核心作用，提示尽早干预肠道微生态的健康与平衡有望一定程度上改善Long COVID患者的病情。

四、基于肠道菌群调节的COVID-19 预防与治疗

（一）益生菌

肠道是人体最大的免疫器官。而肠道菌群参与人体的免疫调节，营养物质的吸收，废弃物的代谢以及感染调节。病毒感染、抗生素及化疗药物的等因素可引起肠道菌群紊乱，导致其与人体的免疫系统之间的平衡被打破。

益生菌是目前最为广泛使用的微生物制剂，可以增强机体本身对于病原菌的抵抗力和免疫力。益生菌能够通过树突细胞引起的调节性T细胞对肠黏膜的调控作用，引起IL-10，TGF-β的产生，加强IgA的分泌及肠道屏障功能[13]。

在目前已知的SARS-CoV-2中有部分毒株会侵入患者的肠道上皮细胞导致肠道黏膜的破坏，引起肠道炎症或者是肠道疾病，出现腹泻、腹痛等消化道症状，从而导致肠道菌群的失调。而益生菌制剂的使用可以提高肠道黏膜的屏障功能，稳定肠道菌群的平衡。既往的研究中已经证明益生菌对于降低病毒性的呼吸道感染有一定的效果。益生菌的应用使急性上呼吸道发作次数及持续时间缩短，同时也可用于危重病人下呼吸道感染的防治。COVID-19患者早期使用相对应的益生菌制剂参与治疗，可以减少重症和危重症的患者数量[14]。益生菌通过塑造肺—肠道微生物群，有望成为控制COVID-19的感染及治疗的重要辅助手段[15]。

（二）益生元

益生元是一些较难被肠道消化吸收，但对肠道有益菌生长有利的有机物质。从某种角度说，益生元是益生菌的食物，有利于菌种在体内生长。益生元有多糖、低聚糖、可发酵膳食纤维等物质。

相关研究表明，低聚果糖与低聚半乳糖等益生元对COVID-19的肠道生态紊乱调整具有调节与改善作用，并能改善患者的免疫应答能力[15]。COVID-19的高发病和死亡率与慢性疾病有关[15]。膳食纤维的摄入有助于降低来自慢性疾病的风险，可降低患者血脂包含胆固醇的水平，降低心血管疾病的发病风险，同时能够延缓葡萄糖的吸收，控制糖尿病的发病率。我国《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中指出，肠道微生态调节剂可作为重型、危重型COVID-19患者的营养支持，提示可使用益生元作为保健食品，通过改善饮食等方法改善患者的临床症状。

（三）COVID-19 疫苗

接种疫苗能有效地降低SARS-CoV-2的感染与减轻临床症状，已成为降低重症与死亡发生率的一种有效途径，提升肠道免疫功能在此过程中发挥着非常重要的作用。

肠道中分布着数量众多的T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞及巨噬细胞。益生菌可提升这些细胞的活性。益生菌的某些成分和代谢产物如短链脂肪酸（SCFA）进入外周循环和骨髓，影响免疫细胞的发育，可保持调节性T细胞核效应性T细胞反应之间的平衡[16]。益生菌用于呼吸道感染的青年人辅助治疗后，其血浆中的细胞因子浓度被抑制，可降低病毒引起的免疫风暴。

肠道微生物群构成在调控对疫苗免疫反应过程中起关键作用，双歧杆菌，乳酸杆菌等益生菌的丰度升高，短链脂肪酸生成增加，可提升疫苗的免疫效果。青春型双歧杆菌可作为佐剂克服灭活疫苗的免疫力降低等问题。

五、结束语

肠道菌群与SARS-CoV-2感染之间存在密切的联系。已有的研究表明SARS-CoV-2可导致部分患者出现腹痛、腹泻等消化系统症状，且随着疾病严重程度的增加，症状也更加明显。SARS-CoV-2感染可造成肠道微生物失衡，有益菌减少，有害菌增多，肠道菌群的多样性、丰富度和均匀度等明显降低，引起胞因子风暴等。益生菌、益生元可通过调节肠道菌群平衡，改善免疫损伤等降低COVID-19对机体的影响。

联合使用益生菌、益生元制剂调节肠道微生物群仍然有望成为预防、治疗COVID-19以及减少Long COVID综合征带来不适的新策略和新靶点，也为将来其他呼吸系统联合胃肠道症状疾病的研究提供新思路。目前，益生菌、益生元对抗COVID-19的机制尚未完全阐明，仍需更多动物与临床实验进行深入研究与进一步探讨。