卡瑞利珠单抗治疗晚期食管癌患者不良反应及护理策略

程思洁 丁菲 陈君红

[摘   要]   目的：分析卡瑞利珠单抗治疗晚期食管癌的免疫相关不良反应，提出相应的护理策略。方法：选择接受卡瑞利珠单抗免疫治疗的晚期食管癌患者50例，分析卡瑞利珠单抗治疗的免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），总结相应的护理对策。结果：卡瑞利珠单抗最常见的irAEs是反应性毛细血管增生症，发生率高达72.0%，均为G1～G2级；其次是甲状腺功能减退症，发生率16.0%；G3级irAEs 3例（6.0%），免疫相關性肺炎、免疫相关性结肠炎和大疱性皮炎各1例。在免疫治疗全过程中都应做好评估和观察，出现irAEs时应配合医师给予积极对症处理，并注重宣教工作。结论：卡瑞利珠单抗免疫治疗出现的不良反应总体可控，在免疫治疗护理工作中贯彻“早发现、早报告、早处理”原则尤为重要。

[关键词]   卡瑞利珠单抗；食管癌；不良反应；护理

[中图分类号]   R735.1 [文献标志码]   B [DOI]   10.19767/j.cnki.32-1412.2023.06.033

食管癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，2022年国家癌症中心发布的最新数据显示食管癌死亡率高居肿瘤致死的前5位[1]。近年来肿瘤免疫治疗飞速发展，以程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）单抗为首的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在部分实体瘤和血液系统恶性肿瘤中疗效显著。然而，随着ICIs在临床上广泛应用，免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）的发生备受关注。卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）作为国产PD-1抑制剂，凭借ESCORT-1st研究结果在2021年获批成为晚期食管鳞癌一线治疗药物。随着药品价格调整及纳入医保目录后，卡瑞利珠单抗治疗晚期食管癌逐渐普及。本文选择2020年3月—2021年11月在本院接受卡瑞利珠单抗治疗的晚期食管癌患者50例，分析免疫相关不良反应的特点，总结相应的护理对策。

1   资料与方法

1.1   一般资料   接受卡瑞利珠单抗治疗的晚期食管癌患者50例，其中男性40例，女性10例，年龄44～78岁，中位年龄67岁。所有患者均经病理确诊为食管癌，临床分期Ⅲ～Ⅳ期。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者均签署知情同意书。

1.2   治疗方法   注射用卡瑞利珠单抗（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字S20190027），200 mg/次，21天为1个治疗周期。采用无菌、无热源、TPE材质（不含PVC及塑化剂DEHP）输液器（孔径0.2 μm），控制滴速，输液时间30分钟，首次使用时输液时间1小时。

1.3   不良反应评判标准   根据中国临床肿瘤学会（Chinese Societyof Clinical Oncology，CSCO）制定的《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，对irAEs进行分级并作相应处理。每个治疗周期结束后1周内对患者进行血常规、肝肾功能、甲状腺功能和心肌标志物检测，每2个治疗周期后行CT检查以评估疗效和监测有无并发肺炎。患者出院后通过电话随访，询问有无出现不良反应，随访截至治疗结束后6个月。

2   结      果

50例晚期食管癌患者在免疫治疗基础上联合化疗43例（86.0%），联合靶向治疗7例（14.0%）。免疫治疗结束后6个月内死亡8例，其余患者均完成随访。免疫相关不良事件中最常见的是反应性皮肤毛细血管增生症36例（72.0%），均为G1～G2级，其次是甲状腺功能减退共8例（16.0%），均为G1～G2级。腹泻/结肠炎3例（6.0%），其中G1～G2级2例，G3级1例；皮疹/皮炎3例（6.0%），其中G1～G2级2例，G3～G4级1例；G3～G4级肺炎1例（2.0%），G1～G2级心肌炎1例（2.0%），G1～G2级肝炎1例（2.0%）。

3   讨      论

近年来CSCO指南针对免疫检查点抑制剂相关毒性管理逐年更新，但目前国内外尚无免疫治疗相关的护理指南与共识。因此，在临床工作中不断总结免疫治疗相关护理工作经验十分必要。

3.1   皮肤毒性反应的护理   皮肤毒性反应通常发生在ICIs治疗早期，也可能延迟至治疗后数月，中位发生时间为治疗后5周[2]。皮疹的发生可能与PD-1单抗阻断肿瘤和皮肤表面共同抗原相关[3]，应协助医师评估皮疹面积，根据CSCO相关指南进行分级。与患者耐心沟通，告知皮疹大多为自限性，不会留下永久性瘢痕，消除患者不安情绪，指导患者保持皮肤表面清洁和湿润，宜用温水清洁，不可使用碱性皂液擦洗，嘱患者勤剪指甲，避免搔抓引发破溃及感染，选择宽松棉质服装，指导患者涂抹尿素软膏，瘙痒时使用薄荷制剂外敷，严重时遵医嘱予抗组胺药物口服。本组有2例皮疹患者均为G1级，1周左右缓解。大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症是较严重的皮肤毒性反应，发生后均应暂停免疫治疗[2]，主要症状为全身弥漫、融合性红斑、水疱及大疱，挤压后破裂形成糜烂创面。护士发现后应立即汇报医师，协助患者使用生理盐水轻柔清洁皮肤，小水疱待其自然吸收。直径＞2 cm、液体充盈的大水疱在消毒后用无菌注射器抽吸疱液并送检培养，水胶体敷料覆盖创面，促进创面修复。病情严重者应遵医嘱尽早使用大剂量糖皮质激素及免疫球蛋白冲击治疗[2]。本组患者中仅出现1例G3级大疱性皮炎，对症处理后无明显缓解，转至综合性医院皮肤科治疗，3周后缓解，根据指南永久性停用PD-1单抗免疫治疗。

反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）是卡瑞利珠单抗最常见的皮肤毒性反应，发生率为78.8%，以G1～G2级多见，常发生在首次用药后2～4周[4]。RCCEP主要发生在颜面部及躯干皮肤，亦可在口腔、鼻腔和眼睑黏膜出现，以“红痣型”“珍珠型”最多见。治疗前需告知患者用药后可能出现RCCEP，注意自我观察，若出现新发红痣立即告知护理人员并汇报医生。由于其易破溃、出血，應嘱患者避免搔抓和衣物摩擦；破溃、出血给予局部压迫止血和云南白药处理，严重者联系皮肤科行手术切除或激光治疗。本组患者RCCEP发生率为72.0%，大多为G1级，少数为G2级，与既往报道结果相近[5]。大多数增生毛细血管在免疫治疗结束后1～2个月自行萎缩消退。

3.2   甲状腺毒性反应的护理   免疫相关内分泌毒性反应包括甲状腺功能异常、垂体功能减退、肾上腺功能减退和I型糖尿病等。接受PD-1/PD-L1单抗治疗患者中甲状腺功能异常的发生率为5%～10%，以甲状腺功能减退较为常见[6]。当患者出现乏力、嗜睡、体重增加、食欲不振、毛发脱落、畏寒、便秘、情绪低落甚至抑郁时，需警惕伴发甲状腺功能减退。护理人员及时报告医师，协助采血送检，若促甲状腺激素（TSH）升高、血清游离甲状腺素（FT4）减低可明确诊断。应积极安抚患者情绪，解释甲状腺功能减退的原因，减轻心理负担，遵医嘱指导患者口服左旋甲状腺素片。本研究中共有8例患者出现甲状腺功能减退，均为女性，G1～G2级，口服左旋甲状腺素片治疗后血清TSH、FT4水平恢复正常。ICIs引起的甲状腺功能减退通常不可逆，应嘱患者坚持长期激素替代治疗，定期监测甲状腺功能。

3.3   胃肠道毒性反应的护理   胃肠道反应是常见的免疫治疗毒性反应，以腹泻和结肠炎多见，腹泻发生率为9%～10%，结肠炎发生率为1%～2%，大部分能得到较好控制[7]。PD-1/PD-L1单抗引起胃肠道毒性反应的中位时间为用药后6～8周[8]。对无症状的G1级腹泻（≤4次/日）只需对症处理，患者可继续用药，而严重腹泻或持续G2级及以上腹泻患者需暂停免疫治疗并行肠镜检查和活检，同时予以激素治疗。护理人员首先应评估患者腹泻发生的时间、次数，粪便性状、颜色和气味，询问有无伴发腹痛，及时向主管医师汇报。协助医师完善相关检查，遵医嘱进行对症处理，指导患者正确进行肛周护理。嘱患者进食低纤维、清淡易消化食物，忌辛辣刺激、高油、高盐及生冷食物，禁咖啡、酒、饮料等饮品。对腹泻严重者需请营养科会诊，制定膳食计划，配合做好肠内、肠外营养护理，保证营养摄入充足。本研究中有3例患者出现腹泻，其中2例为G1级，予蒙脱石散或洛哌丁胺对症处理后好转；另1例重度腹泻经肠镜活检后诊断为免疫相关性结肠炎，予糖皮质激素对症治疗后好转，停用免疫治疗。

3.4   其他毒性反应的护理   免疫相关性肺炎较为罕见，具有致命性，在PD-1/PD-L1单抗治疗相关死亡事件中占35%[9]。免疫相关性肺炎可发生在治疗任何阶段，中位发生时间为治疗后2.8个月[10]。接受免疫治疗联合靶向治疗、既往接受过放疗或其他抗肿瘤治疗、合并慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、肺部感染患者均为发生免疫相关性肺炎的高危人群，用药前需充分评估病情。本研究中仅1例患者在第4次免疫治疗后出现咳嗽、咳痰伴活动后胸闷气促，CT提示两肺大片磨玻璃阴影，诊断为G3级免疫相关性肺炎。经足量糖皮质激素治疗4周后症状逐渐缓解，复查CT评估为G1级，该患者永久停用免疫治疗。在治疗期间护理人员应密切观察患者生命体征，嘱患者尽量卧床休息；指导并鼓励患者咳痰，避免伴发肺部感染。患者出院后应做好随访，对糖皮质激素逐渐减量患者，应嘱其按时按量服药，定期复诊、复查胸部CT。

免疫相关肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶和（或）谷草转氨酶升高，伴或不伴有胆红素升高，多发生在初次用药后8～12周[11]。大多数肝毒性患者预后较好，极少数发展成肝衰竭。护理人员在免疫治疗前应协助医生做好评估，仔细询问患者既往有无慢性肝病史。治疗过程中需注意观察患者皮肤、巩膜是否出现黄染，是否有恶心、呕吐、食欲不振等症状。若发现异常情况立即汇报主管医师，协助监测肝功能变化。对免疫相关肝脏毒性患者应遵医嘱给予护肝药物治疗，指导患者遵循“高热量、高纤维、低油脂”饮食原则，肝功能损害严重者需限制蛋白质摄入，警惕肝性脑病。本研究中仅1例患者出现轻度肝功能损害，护肝药物治疗后好转，未影响后续治疗。

免疫相关心脏毒性较为少见，发生率约6.3%，但致死率高达35.0%，其中心肌炎死亡率高达39.7%～50.0%，居所有irAEs首位[12]。免疫相关性心肌炎中位发生时间为首次用药后38天[13]。治疗前护理人员需做好健康宣教工作，戒烟、低盐、低脂、低钠饮食及适当运动可减少心血管事件的发生。治疗期间若患者出现不明原因的心悸、胸痛、乏力等症状，应立即汇报主管医生，协助进行心电图、心肌酶谱监测，若有异常及时请心血管内科会诊。若患者接受足量糖皮质激素冲击治疗，出院后需严格遵嘱服药，切勿自行停药或调整剂量，并注意休息及营养摄入。密切监测心肌酶谱、心电图及心脏彩超，若有异常及时就医。

综上所述，卡瑞利珠单抗免疫治疗相关不良反应总体可控，在护理工作中贯彻“早发现、早报告、早处理”原则尤为重要。在治疗开始前护理人员应配合医生充分评估患者病情，与患者或家属积极沟通，告知免疫治疗常见的不良反应，消除紧张、焦虑情绪。在免疫治疗过程中密切监测患者症状和生命体征，若有异常及时汇报主管医生，按医嘱给予处理。免疫治疗结束后需对患者定期随访，及时发现患者出院后发生的免疫相关不良事件，督促患者及时就诊。

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[收稿日期] 2023-07-09

（本文編辑   赵喜）