EGFR-TKIs联合血管生成抑制剂治疗晚期NSCLC效果meta分析

张林玲 殷俊 贾洪源

［摘要］ 目的

比較表皮生长因子受体络氨酸激酶受体抑制剂（EGFR-TKIs）联合抗血管生成药物与单用EGFR-TKIs治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的获益情况。

方法 以“Carcinoma”“Non-Small-Cell Lung”“angiogenesis inhibitors”等为关键词，检索2012年1月—2022年12月PubMed数据库、Embase数据库、Cochrane图书馆、美国临床肿瘤学会和欧洲医学肿瘤学会数据库、万方数据库、中国知网数据库中，EGFR-TKIs联合或不联合抗血管生成药物一线和后线治疗晚期EGFR突变NSCLC的随机对照试验（RCT）和前瞻性队列研究。分析结局指标包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。

结果 共纳入了16项研究（1 816例病人）。在一线治疗中，与EGFR-TKIs单药治疗相比，联合治疗可以延长PFS（HR=0.61，P＜0.001）。但两组病人OS、客观缓解率、疾病控制率差异均无显著性（P>0.05），联合治疗组有更多的≥3级不良事件。在后线治疗中，联合治疗未能改善PFS（HR=1.24，P=0.14）。

结论 在一线治疗中联合治疗延长了EGFR突变NSCLC病人的PFS，但在后线治疗中联合治疗没有PFS获益。

［关键词］ 癌，非小细胞肺；血管生成抑制剂；ErbB受体；Meta分析

［中图分类号］ R730.26

［文献标志码］ A

［文章编号］ 2096-5532（2023）06-0880-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.180

［网络出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20231220.2243.004;2023-12-22 10：24：35

EFFICACY AND SAFETY OF EPITHELIAL GROWTH FACTOR RECEPTOR-TYROSINE KINASE INHIBITORS USED ALONE OR IN COMBINATION WITH ANGIOGENESIS INHIBITORS IN TREATMENT OF ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER： A META-ANALYSIS

ZHANG Linling， YIN Jun， JIA Hongyuan

（Department of Respiratory and Critical Care， Chengdu Third Peoples Hospital， Chengdu 610031， China）

; ［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate whether epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase receptor inhibitors （EGFR-TKIs） used alone or in combination with angiogenesis inhibitors can bring treatment benefits to non-small cell lung cancer （NSCLC） patients with epidermal growth factor receptor （EGFR） mutation.

MethodsWith the key words including “carcinoma”， “non-small cell lung”， and “angiogenesis inhibitors”， PubMed， Embase， the Cochrane Library， American Society of Clinical Oncology database， European Society of Medical Oncology database， Wanfang Data， and CNKI were searched for randomized controlled trials and prospective cohort studies on EGFR-TKIs with or without angiogenesis inhibitors as the first-line treatment and as the second- or third-line treatment for advanced EGFR-mutated NSCLC published from January 2012 to December 2022. Outcome measures included progression-free survival （PFS） and overall survival （OS）.

ResultsA total of 16 studies were included， with 1 816 patients in total. In the first-line treatment， combination therapy could prolong PFS compared with EGFR-TKIs monotherapy （HR=0.61，P<0.001）， but there were no significant differences between the two groups in OS， objective response rate， and di-

sease control rate （P>0.05）， with more grade ≥3 adverse events in the combination group. In the second- or third-line treatment， combination therapy failed to improve PFS （HR=1.24，P=0.14）.

ConclusionIn the first-line treatment， combination therapy significantly prolongs PFS in EGFR-mutant NSCLC patients， but combination therapy does not bring benefits to PFS in the se-

cond- or third-line treatment.

［KEY WORDS］carcinoma， non-small-cell lung; angiogenesis inhibitors; ErbB receptors; Meta-analysis

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%，大部分病人预后不佳［1］。数项大型随机对照试验（RCT）已经确立了表皮生长因子受体络氨酸激酶受体抑制剂（EGFR-TKIs）为表皮生长因子受体（EGFR）突变病人的一线治疗［2-3］。然而，其耐药不可避免。研究表明，抑制EGFR可下调血管内皮生

长因子（VEGF）表达，而阻断VEGF途径可能也会抑制EGFR自分泌信号转导。临床前模型研究发现，EGFR单克隆抗体的获得性耐药与VEGF表达升高有关［4］。多项临床试验表明，与EGFR-TKIs单药相比，EGFR-TKIs联合抗血管生成药物（联合治疗）可延长NSCLC病人的中位无进展生存期（PFS）［5-8］。但另一项Ⅱ期临床试验却显示联合治疗病人没有生存获益［9］。另外，联合治疗也未能改善NSCLC中EGFR-T790M突变病人的PFS［10］。因此，联合治疗的临床疗效仍有待探讨。本文应用meta分析方法评估联合治疗在EGFR突变病人一线治疗和后线治疗中的临床疗效，以期为NSCLC病人的治疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 检索策略

检索PubMed数据库、Embase数据库、Cochrane图书馆、万方数据库、中国知网数据库中，比较联合治疗与EGFR-TKIs单药治疗的临床研究。检索词为“Carcinoma，Non-Small-Cell Lung”“angiogenesis inhibitors”“epidermal growth factor receptor”“EGFR-TKIs”“tyrosine kinase inhibitor”“anti-epidermal growth factor receptor”“angiogenetic antagonist”“angiogenesis inhibitor”“抗血管生成药物” “EGFR-TKIs”“EGFR”“贝伐珠单抗”“安罗替尼”“恩度”以及“阿帕替尼”。检索时间为2012年1月—2022年12月。选择RCT以及前瞻性队列研究。

1.2 研究纳入和排除标准

纳入标准：①研究对象为经细胞学或组织学确诊的晚期EGFR突变NSCLC病人（EGFR突变位点19del和L858R）；②研究比较了联合治疗和单药治疗的疗效；③Ⅱ期或Ⅲ期 RCT和前瞻性队列研究；

④研究已完成，评估了包含PFS在内的近期及远期预后，或≥3级的不良事件（AEs）。排除标准：

不符合上述纳入标准的试验或meta分析及会议摘要。

1.3 数据提取和主要结果

由两位独立的研究者对文献主要数据进行提取。出现分歧由第三位研究者解决。研究者独立地从RCT及前瞻性队列研究中提取基线数据。主要结局指标是PFS，数据包括性别、年龄、吸烟状况、基线状况、病理分期、远处转移、EGFR突变类型亚组的PFS、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和治疗相关的≥3级AEs。

1.4 质量评价

使用Cochrane协作工具评估每项研究的偏倚风险。偏倚风险评估内容：随机化序列生成，分配隐藏，受试者和研究人员的盲法，结果评估者的盲法，结果数据的完整性，选择性报告，其他偏差。根据提取的信息与评价标准的匹配程度，判断为高、低和不确定风险。

1.5 统计分析方法

使用Review Manager（版本5.4.1）和Stata（版本16）软件进行数据分析。PFS、OS分析采用风险比（HR）和95%置信区间（CI）作为效应分析统计量，ORR、DCR和≥3级AEs分析采用优势比（OR）和95%CI作为效应分析统计量。异质性评估采用χ2检验和I2统计学方法， I2>50%或P≤0.1说明存在显著异质性，采用随机效应模型；否则采用固定效应模型。使用Galbraith图探索异质性的来源，并使用敏感性分析评估结果的稳定性。发表偏倚采用Eggers线性回归进行检测。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结  果

2.1 纳入研究的选择和基本特征

纳入研究筛选的流程见图1。最终纳入16篇研究共有1 816例病人。各研究样本量为16～449例。纳入研究的特点见表1。

2.2 联合治疗和单药治疗PFS和OS的meta分析

生存结局meta分析显示，一线治疗中，联合治疗带来了更优的PFS（HR=0.61，95%CI=0.54～0.68，P<0.001），不伴有异质性（I2=0）。见图2A。不同性别、年龄、吸煙状况、基线状况、病理分期、远处转移、EGFR突变类型亚组的PFS分析显示，所有病人均能从联合治疗中获益。然而，联合治疗却不能延长OS（HR=0.96，95%CI=0.69～1.33，P=0.80），不伴有异质性（I2=0）。见图2B。在后

线治疗中，PFS生存结局的meta分析显示，联合治疗不能延长PFS（HR=1.24，95%CI=0.93～1.66，P=0.14），不伴有异质性（I2=0）。见图2C。对一线治疗的PFS和OS及后线治疗的PFS的敏感度分析表明，去除任何单一研究均不会显著影响最终HR值。Eggers检验显示，一线治疗的PFS（P=0.363）、OS（P=0.324）及后线治疗的PFS（P=0.367）无明显发表偏移。

2.3 ORR和DCR meta分析

二分类变量meta分析显示，一线治疗中，联合治疗与单药治疗组的ORR差异无显著性（OR=1.19，95%CI=0.97～1.45，P=0.10），不伴有异质性（I2=0）。见图3A。敏感度分析显示，没有单个研究显著影响总体OR，两组间DCR差异亦无显著性（OR=1.16，95%CI=0.71～1.91，P=0.56）；但DCR的5项研究之间有中度异质性（I2=45%）。见图3B。敏感度分析显示，SETO等［7］的研究显著影响总体OR，Galbraith图分析显示该研究为异质性的来源，因此排除该研究（其相对权重最小，为3.1%）。Eggers检验没有发现ORR（P=0.218）和DCR（P=0.084）方面存在发表偏倚。

2.4 一线治疗相关的AEs

二分类变量meta分析表明，联合治疗组≥3级皮疹、腹泻、高血压和蛋白尿的发生率更高。见表2。

3 讨  论

虽然EGFR-TKIs治疗显著延长了EGFR突变NSCLC病人的生存时间，然而耐药的发生不可避免。VEGFR（VEGF）/EGFR通路的联合阻断可能延缓耐药［4］。本文研究结果表明，联合治疗较单药EGFR-TKIs治疗有更长的PFS，但无OS获益，這也与既往的meta分析一致。BROGLIO等［21］研究发现，中位进展后生存期（SPP）大于12个月时，

PFS和OS的相关性显著降低，且SPP越长，PFS和OS的HR的相关性越差。本文meta分析中有2项临床试验中位SPP都超过了12个月［9，16］。联合治疗可能改变了肿瘤的生物学特性，导致敏感细胞被杀死而留下耐药的细胞，因此只使病人治疗早期获益。但STINCHCOMBE等［9］研究发现，EGFR突变病人中女性、EGFR 19del突变及ECOG-PS 0分与更长的OS相关。目前，评价联合治疗是否使病人的OS获益尚早，因为许多研究的OS尚未达到［5-6，8］。另外，联合治疗较单药EGFR-TKIs有更高的ORR和DCR的趋势，但差异无统计学意义，这与相关研究结果一致［5-7］。究其原因，可能是因为肿瘤对单药治疗具有高敏感性，单药治疗已获得了相当高的ORR和DCR，因此，可能需要更长的随访时间和更大的样本量才能得出联合治疗的ORR及DCR获益更大这一结论。

本文研究mata分析结果还显示，在EGFR突变NSCLC的后线治疗中，联合治疗未能延长病人的PFS，这与之前的研究结果有差异。有研究显示，后线治疗中厄洛替尼+贝伐珠单抗较单药厄洛替尼能够明显改善病人PFS（3.4个月vs 1.7个月），但该研究中EGFR突变病人仅占8%。联合治疗主要使EGFR野生型病人获益，或许是因为贝伐珠单抗在后线治疗中起了主要作用。而本文研究结果显示，

后线联合治疗没有使EGFR突变病人PFS获益，推测原因可能为：暴露于先前的治疗和肿瘤再生长可能会导致肿瘤的微环境变化，从而导致抗VEGF药物的耐药性。另一种可能的解释是，先前暴露于抗VEGF抑制剂可能会诱导不同的肿瘤环境，从而阻止TKIs和抗VEGF抑制剂之间的协同作用［10］。其次，若EGFR-TKIs的耐药是由MET、ERBB2扩增或IGF1R等旁路途径激活所导致的，联合治疗可能效果不佳。然而，使用联合治疗将增加药物毒性的风险。本文研究结果表明，联合治疗组发生≥3级AEs（高血压、皮疹、蛋白尿和腹泻）病人更多，与相关研究结果一致［5-8］。多数≥3级AEs可以控制，因此联合治疗是相对安全的。

综上所述，在NSCLC一线治疗中，联合治疗可显著延长EGFR突变病人的PFS，但病人OS、ORR和DCR没有获益。同时，联合治疗病人≥3级AEs的风险较高，主要包括高血压、皮疹、蛋白尿和腹泻。但是在后线治疗中，联合治疗无PFS获益。

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（本文编辑 黄建乡）