乳癌新辅助化疗DCE-MRI预测病理完全缓解的应用价值

张琦 林青 王海波 崔春晓 边甜甜 苏晓慧

［摘要］ 目的

探討动态增强磁共振成像（DCE-MRI）预测乳癌新辅助化疗（NAC）后病理完全缓解（pCR）的价值。

方法 回顾性选取2020年1月—2022年10月于我院接受NAC的乳癌病人108例，病人于NAC前和第2～3周期后各进行1次乳腺MR增强检查。根据术后Miller-Payne病理反应分级，将病人分为pCR组（36例）和non-pCR组（72例），比较两组临床病理资料及影像学特征。采用多因素Logistic回归分析筛选预测pCR的独立影响因素，并构建预测模型。采用受试者工作特征曲线的曲线下面积（AUC）评估模型预测pCR的效能。

结果 pCR组与non-pCR组比较，雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2（HER2）、组织学分级、肿瘤强化方式、肿瘤退缩方式、肿瘤最大径变化率（△D%）差异均有显著意义（χ2=-3.12～29.79，t=6.09，P<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，△D%（OR=1.046，95%CI=1.019～1.075，P<0.001）和HER2表达状态（OR=0.171，95%CI=0.038～0.758，P=0.020）是pCR的独立预测因素。其中△D%预测pCR的AUC最高（0.813），其次为HER2表达状态（0.660），二者联合诊断的AUC为0.854，灵敏度为80.6%，特异度为80.6%。

结论 乳癌NAC早期阶段DCE-MRI病灶△D%和HER2表达是预测NAC后pCR的重要指标，可以为临床治疗方案制定提供重要依据。

［关键词］ 乳腺肿瘤；化学疗法，辅助；磁共振成像；预测；病理完全缓解

［中图分类号］ R737.9;R445.2

［文献标志码］ A

［文章编号］ 2096-5532（2023）06-0840-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.175

［网络出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20231218.1556.004;2023-12-19 15：02：09

APPLICATION OF DYNAMIC CONTRAST-ENHANCED MAGNETIC RESONANCE IMAGING IN PREDICTION OF PATHOLOGICAL COMPLETE RESPONSE OF BREAST CANCER TREATED BY NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY

ZHANG Qi， LIN Qing， WANG Haibo， CUI Chunxiao， BIAN Tiantian， SU Xiaohui

（Department of Radiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］ObjectiveTo evaluate the application of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging （DCE-MRI） in prediction of pathological complete response （pCR） in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy （NAC）.

MethodsA retrospective analysis was performed in 108 breast cancer patients who received NAC in our hospital from January 2020 to October 2022. DCE-MRI examination was performed before and after 2-3 cycles of NAC. The patients were divided into pCR group （36 patients） and non-pCR group （72 patients） according to the postoperative Miller-Payne pathological response gra-

ding. The clinicopathological data and imaging characteristics were compared between the two groups. Multivariate logistic regression was used to screen for independent influencing factors for predicting pCR and a prediction model was constructed. The area under receiver operating characteristic curve （AUC） was used to assess the efficacy of the model in pCR prediction.

ResultsStatistically significant differences were found between the pCR and non-pCR groups in estrogen receptor， progesterone receptor， human epidermal growth factor receptor 2 （HER2）， histological grading， tumor intensification mode， tumor regression mode， and maximum tumor diameter change （△D%） （χ2=-3.12 to 29.79，t=6.09，P<0.05）. The multivariate logistic regression analysis showed that △D% （OR=1.046，95%CI=1.019-1.075，P<0.001） and HER2 expression （OR=0.171，95%CI=0.038-0.758，P=0.020） were independent predictors of pCR. The AUC was higher for △D% （0.813） than for HER2 expression （0.660）， and their combination had the highest AUC value of 0.854， with a sensitivity of 80.6% and a specificity of 80.6%.

ConclusionThe △D% and HER2 expression in DCE-MRI are important parameters in pCR prediction at the early stage of NAC for breast cancer， which can provide an important basis for clinical treatment planning.

［KEY WORDS］breast neoplasms; chemotherapy， adjuvant; magnetic resonance imaging; forecasting; pathologic complete response

乳癌手术前新辅助化疗（NAC）是局部晚期乳癌的规范疗法，目的是在手术前减少肿瘤负荷，降低肿瘤的临床分期，提高保乳率及病人的生存获益［1］；并有助于判断肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度，继而指导术后辅助化疗，准确评估治疗效果［2］。美国放射学会推荐监测肿瘤化疗后变化的最佳方法是磁共振成像（MRI）［3］。既往研究證实，MRI早期应答是病理完全缓解（pCR）的敏感预测指标，根据MRI测量结果调整方案可以使早期治疗无反应病人在后续治疗中获益［4］。目前的新辅助治疗临床试验研究中，建议将pCR作为观察的主要终点［5］。本研究旨在探讨动态增强磁共振成像（DCE-MRI）预测乳癌NAC后pCR的价值，以期为临床早期评估乳癌病人的治疗预后提供技术支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2020年1月—2022年10月于我院就诊并符合以下标准的病人。纳入标准：①化疗前经粗针穿刺活检确诊为浸润性乳癌；②NAC开始前1周内（首次检查）及第2～3周期（总周期≥4）化疗2周后（第2次检查）行常规3.0 T乳腺MRI检查；③NAC结束后1周内行手术治疗，术后病理分级采用Miller-Payne（MP）系统。排除标准：①图像质量不合格；②临床病理资料不齐全；③既往曾患乳腺恶性肿瘤或进行过其他治疗。最终108例女性病人被纳入研究，年龄25～67岁，平均年龄（48±9）岁。癌灶共计143个，其中多灶性乳癌病人选取最大病灶进行分析，病变仅表现为非肿块样强化者病灶数计为1，病变为混合样强化且彼此分界不清者病灶数计为1，多发肿块病变且彼此分界清晰则分开计数。

1.2 检查方法

所有乳腺磁共振检查均采用SIEMENS 3.0 T超导核磁共振扫描仪，应用8通道乳腺专用相控阵线圈。病人取俯卧位，双侧乳腺自然悬垂于线圈孔内，扫描范围为腋窝至乳腺下缘。乳腺的动态增强扫描采用T1WI Vibrant（乳腺评估容积成像）技术（TR/TE 28/20 ms，层厚2 mm，无间距，矩阵480×350，激励次数1）。使用高压注射器自手背静脉注入对比剂钆喷酸葡甲铵盐，注射剂量为0.2 mmol/kg，注射流量为2.5 mL/s，注射前采集蒙片，注射后连续采集5个时相增强扫描图像，每个时相扫描时间90 s。在第一期轴位增强图像的基础上重建冠状位及矢状位图像。

1.3 临床病理资料收集

收集研究对象的临床病理资料，包括年龄、临床分期、体质量指数（BMI）、组织学分级、雌激素受体（ER）表达、孕激素受体（PR）表达、人表皮生长因子受体2（HER2）表达、细胞核增殖指数（Ki-67）、淋巴结是否受累以及NAC后是否达到pCR。以20%作为Ki-67高低表达的界值［6-7］，≥20%定义为Ki-67高表达，<20%定义为Ki-67低表达。采用免疫组化（IHC）结合原位杂交法（FISH）检测HER2状态：IHC 3+或IHC 2+且FISH 阳性为高表达；IHC 1+或2+且FISH阴性为低表达；IHC 0为阴性［8］。术后采用MP分级系统评价NAC的疗效，共分为5个等级，其中G1～4归为non-pCR，G5归为pCR（具体定义为原肿瘤瘤床已无浸润癌细胞，允许存在导管原位癌）。

1.4 图像分析

影像资料的收集采用双盲法，由两名经验丰富的乳腺影像诊断医师阅片，对NAC治疗前及治疗第2～3周期后MRI靶病灶强化方式、退缩方式、背景实质强化及肿瘤最大径进行记录并最终达成一致意见。病变的影像特征描述参照第5版乳腺影像报告及数据系统标准。分别于DCE-MRI第一期增强图像的轴位及重建的冠状位、矢状位图像上测量肿瘤的最大直径，取最大值作为肿瘤的最大径。

1.5 统计学方法

使用SPSS 25.0及MedCalc 20.0软件进行统计学分析。首先采用Kolmogorov-Smirnov检验分析计量资料的正态性，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料则以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类资料以例数表示，组间比较采用χ2检验。应用Kruskal-Wallis H检验及Mann-Whitney U检验分析HER2状态、肿瘤退缩方式及病理分级与治疗反应病理MP分级的关系。以pCR为分组标准构建Logistic回归预测模型。采用受试者工作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）评估各参数预测pCR的效能。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结  果

2.1 两组病人临床病理及NAC后影像学特征比较

本研究108例乳癌病人经术后病理评估，归入pCR组36例（33.71%），归入non-pCR组72例（66.29%）。两组病人ER表达、PR表达、HER2表达、组织学分级及肿瘤强化方式差异均有统计学意义（χ2=-3.12～9.01，P<0.05）；NAC 2～3周期后两组肿瘤退缩方式差异有统计学意义（χ2=29.79，P<0.001），NAC前pCR组肿瘤△D%大于non-pCR组（t=6.09，P<0.001）。见表1。

2.2 多因素Logistic回归分析

将单因素分析中有统计学意义的指标纳入到多因素Logistic回归分析中（pCR=1，non-pCR=0），结果显示，HER2表达状态及肿瘤△D%是乳癌病人NAC后达到pCR的独立预测因素。HER2高表达病人NAC有效率高于低表达者；肿瘤NAC早期△D%越大，越容易达到pCR。见表2。

2.3 pCR预测模型效能评价

各参数单独及联合预测pCR的ROC分析显示，肿瘤△D%与HER2单独预测pCR的AUC分别为0.813（95%CI=0.727～0.882）、0.660（95%CI=0.563～0.749），灵敏度为83.3%、77.8%，特异度为69.4%、56.9%；二者联合诊断的AUC为0.854（95%CI=0.773～0.914），灵敏度为80.6%，特异度为80.6%。应用DeLong检验比较HER2、△D%单独及联合诊断的效能，结果显示，△D%的诊断效能优于HER2（Z=2.118，P=0.034），二者联合诊断的效能优于HER2（Z=3.613，P<0.001），与△D%比较则差异无统计学意义（Z=1.477，P=0.140）。见图1。

2.4 NAC前IHC结果与术后病理MP分级关系

NAC前组织学分级以及肿瘤退缩方式与术后MP分级无关（P>0.05）；穿刺标本HER2表达与MP分级有关（Z=10.179，P=0.006），两两比较结果显示，HER2阴性与低表达、高表达比较差异无统计学意义（Z=3.477、-16.131，P=0.705、0.058），低表达与高表达比较差异有显著性（Z=-19.609，P=0.003）。见表3。

3 讨  论

乳癌NAC在乳癌的治疗中具有极其重要的地位，NAC指针对未发现远处转移的肿瘤，在局部治疗前展开全身性、系统性细胞毒性药物治疗，与辅助化疗相比，NAC有利于远处微转移灶的早期治疗，降低乳癌分期，减小手术范围，增加保乳手术概率。2015年发表在《柳叶刀》上的一项荟萃分析显示，在NAC后获得pCR的病人，其无事件生存率和总生存率都有所提高［9］，说明pCR与长期生存有显著相关性。因此，早期预测乳癌病人NAC后可否达到pCR，对临床判断治疗效果、制定或更改合理的治疗方案以及评估预后均起到至关重要的作用。

相较于触诊、超声及乳腺X线摄影检查，乳腺MRI对多中心病灶有更高的检出率［10］，并且其准确性不会因为乳腺组织致密而降低［11］，在过去10年中DCE-MRI已经被越来越多地用于评估和早期预测NAC的疗效［12-13］。2022年中国临床肿瘤学会乳癌诊疗指南建议每2个NAC周期用乳腺MR对肿瘤进行评估［14］。根据我院乳癌NAC病人做乳腺MR评估的实际周期时段，本研究选择本文研究对象都完成的第2～3个周期作为MR评估时段。

本研究对pCR组和non-pCR组临床病理及影像资料比较结果显示，pCR组病人的肿瘤△D%显著高于non-pCR组，表明NAC早期病灶△D%是预测pCR的重要因素，这与MARTINCICH等［15］的结论一致。BALLESIO等［16］研究认为，NAC后肿瘤向心性退缩方式与pCR存在显著相关性。本文研究结果也显示，肿瘤呈向心性退缩较非向心性退缩有较高的pCR率。本研究中NAC后總pCR率为33.71%，与既往有关文献报道相近（33.0%、37.5%）［17-18］。本研究单因素分析结果显示，pCR组和non-pCR组肿瘤的组织学分级、激素受体状态、HER2表达状态、强化方式、肿瘤退缩方式及△D%差异均有统计学意义，这与以往多数研究结果基本吻合［9，18-21］。有研究认为，BPE可以作为疗效的预测因子，NAC后BPE显著降低的病人更容易达到pCR［22-23］。这与本研究的结果不符。推测原因可能为，本研究纳入的绝经病人占多数，而绝经后女性BPE显著下降［24］，所以在NAC的影像动态观察中BPE变化不明显。

本研究多因素Logistic回归分析结果显示，肿瘤△D%和HER2表达状态是pCR的独立预测因素，且具有良好的预测效能（AUC=0.813、0.660），二者组合构建的综合预测模型的AUC值有所提高（AUC=0.854）。因此可以认为，穿刺前HER2表达状态及NAC肿瘤△D%二者结合具有良好的预测pCR的价值。

本研究结果显示，NAC前穿刺标本HER2表达与治疗反应病理分级相关，而组织学分级与治疗反应病理分级未见相关性。这一结果与既往有关研究结果相似［25-26］，说明NAC前穿刺标本HER2状态在预测治疗反应病理分级方面有重要价值。

本研究不足之处：第一，本研究为单中心研究，样本量有限，尚需进一步扩大研究样本量并进行多中心验证；第二，本研究为回顾性研究，数据可能存在偏倚，但可以作为未来前瞻性研究的基础铺垫。

综上，在乳癌NAC早期阶段可根据DCE-MRI肿瘤△D%和HER2表达状态预测术后pCR，为临床医生评估疗效及预测预后提供有价值的信息。

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（本文编辑 马伟平）