5-α还原酶抑制剂联合治疗良性前列腺增生的研究进展

逄瑷博，张春燕，凌存保，吴洋洋，黄 薇 综述 田亚平 审校

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是老年男性下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)的最常见原因[1]，其中70%以上的患者接受药物治疗。目前，α肾上腺素能受体拮抗剂(α-adrenergic receptor blockaders, α-ARB)与5-α还原酶抑制剂(5α-reductase inhibitors，5-ARI)是治疗BPH的一线药物[2,3]。但单药治疗往往难以取得满意的疗效，且5-ARI治疗也会引起一系列不良反应，包括性欲下降、男性乳房发育和勃起功能障碍[4]。有研究发现，联合治疗可补充彼此的药理作用，不但疗效满意还能抑制疾病进展及提高患者治疗依从性[5]。本文对5-ARI与磷酸二酯酶-5抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5I)、α-ARB、抗胆碱能药物、植物类药物及手术等方法的联合治疗进行综述，旨在为治疗良性前列腺增生提供借鉴。

1 与药物治疗联合

1.1 联合α-ARB治疗BPH α-ARB起效快，而5-ARI可减少BPH进展，因此将两种药物联合治疗可使患者得到长期有效的临床效益。有研究显示，使用α-ARB或5-ARI单独治疗只能将临床进展风险分别降低39%、34%，而联合治疗则可将临床进展风险降低66%[6]。但两种药物联合治疗一段时间有效后，也可适当停止使用α-ARB。有学者对西洛多辛和度他雄胺联合治疗12个月后BPH患者进行随访，随机分为继续联合治疗组和度他雄胺单药治疗组，并继续治疗12个月，结果显示两组患者主观临床症状及膀胱出口梗阻指数均无明显差异，表明联合治疗后停止使用α-ARB是合理的。但体重指数较高的患者停用西洛多辛12个月后膀胱的储尿功能及LUTS出现明显恶化，所以对于体重指数较高的BPH患者停药时必须谨慎[6]。而安全性方面，联合疗法与单一药物治疗BPH的安全性相似，并不会增加不良反应，同时可增加患者的依从性[7]。

尽管多项研究表明，该一线药物联合治疗比单一治疗缓解症状明显和持久，但也有关于疾病进展的变化性对治疗反应、症状恶化或其他方面的影响的相关报道[8-10]。Roehrborn等[8]对采用前列腺尿道提升术、多沙唑嗪联合非那雄胺治疗后的BPH患者，进行性健康的长期调查发现，前列腺尿道提升术可显著改善勃起功能、射精功能和性满意度，而联合药物治疗无法改善BPH患者的性健康。

此外，由于α-ARB和5α-还原酶抑制剂均是口服联合治疗，其生物利用率较低，因此有研究采用经皮渗透和高效靶向给药的联合用药方法。Ciríaco等[9]则探讨坦索罗辛/度他雄胺联合经皮给药的治疗方法，并研究了一种药物联合的微乳液，体外释放可持续6 h，可显著减小前列腺的体积，因此经皮制剂治疗前列腺增生可能成为一种替代传统治疗的方法。

1.2 联合5型磷酸二酯酶抑制剂治疗BPH 有研究显示，非那雄胺治疗后的BPH中会有大量的CD8+T细胞浸润并加速前列腺上皮细胞的增殖，但PDE5I可通过激活cGMP/PKG信号通路调节前列腺、尿道和膀胱平滑肌纤维的张力及炎性反应，并抑制BPH上皮细胞的增殖[11]。因此，有学者对度他雄胺联合他达拉非治疗BPH的疗效进行分析，结果显示该联合治疗可显著改善国际前列腺症状评分(international prostate symptom score，IPSS)、生活质量评分及前列腺体积，且前列腺体积的减小与症状的减轻具有相关性[12]。

Watanabe等[13]探讨了BPH患者从α1受体阻滞剂和度他雄胺联合治疗后转换使用他达拉非和度他雄胺联合治疗对性功能方面的影响，结果显示，转换联合治疗3个月后，国际勃起功能指数、勃起硬度评分、IPSS、生活质量评估均得到显著改善，但膀胱过度活动症状评分并无显著的改善，表明该联合治疗的转换，不仅可显著改善性功能，也可明显改善患者LUTS。

1.3 联合抗胆碱能药物治疗BPH 抗胆碱能药物通过阻断平滑肌细胞上的胆碱能受体发挥作用，可减少刺激性尿失禁[14]。Kosilov 等[15]评估了度他雄胺和索利那新对严重BPH患者LUTS和性功能的影响，结果显示，与对照组(度他雄胺)比较，度他雄胺和索利那新联合治疗可明显缓解尿路梗阻、膀胱过度活跃症等症状，同时对男性勃起功能均无明显影响，但两组的射精功能下降。

此外，也有研究探讨了三种药物(度他雄胺、他达拉非和索利那新)联合治疗BPH的疗效和安全性，结果显示同时给予标准剂量的药物治疗6～8周后梗阻症状逐渐减轻，膀胱过度活动症状明显减轻，且性功能无明显改变。而同时增加药物的剂量可在4周内显著减轻膀胱过度活动症状，并在12周内减轻梗阻症状，同时不会增加不良反应，但患者性功能评分升高，而药物减量则无法显著改善下尿路功能。因此，标准剂量的度他雄胺、他达拉非和索利那新联合治疗是安全有效的，可减轻BPH患者膀胱过度活动症状及下尿路梗阻，并维持性功能[16]。也有研究探讨了度他雄胺联合达非那新、坦索罗辛治疗BPH的效果，结果显示与对照组相比(坦索罗辛、度他雄胺联合治疗)，治疗组膀胱症状评分、IPSS、生活治疗指数、平均排尿量、残余尿量等均得到显著提高，表明该三种药物联合治疗也可显著提高BPH患者的疗效，但联合治疗组有2例与药物相关的不良事件发生，对照组无不良事件发生[17]。

1.4 联合其他药物治疗BPH 前列腺体积与慢性炎症相关，但使用α-ARB并不能提供抗炎或抗感染的作用[18]。黄柏八味片是一种中成药，其主要成分含有小檗碱、黄柏碱和黄柏酮，研究显示，黄柏中小檗碱通过腺苷磷酸活化蛋白激酶/缺氧诱导因子-1α(adenosine monophosphate-activated protein kinase/hypoxia-inducible factor-1α，AMPK/HIF-1α)通路调节巨噬细胞的能量代谢，同时抑制白细胞介素-6/信号转导和转录激活因子3/核因子κB(interleukin-6/signal transducer and activator of transcription 3/nuclear factor κB，IL-6/STAT3/NF-κB)通路，也可通过下调肿瘤坏死因子-α、IL-1和环氧化酶-2的信使RNA表达发挥协同抗炎、抗感染的作用，小檗碱的代谢产物二氢小檗碱还可通过调节NF-κB和AMPK相关通路减少炎症因子释放。Gong等[19]研究显示，黄柏八味片联合α1受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂可显著改善良性前列腺增生患者LUST，以及尿储量、生活质量、睡眠质量和用药依从性。

大电导钙敏感钾通道(large conductance Ca2+-activated K+channel, BKCa)的激活也可降低血管平滑肌张力，研究显示BKCa激动剂LDD175(苯并呋喃类衍生物)联合坦索洛辛、非那雄胺比坦索洛辛、非那雄胺更能降低BPH炎症、前列腺指数、血清激素水平、上皮厚度及前列腺α1肾上腺素受体表达，因此该联合治疗可能是α1受体阻断剂和5-ARI治疗没有反应的患者的有效治疗选择[20]。

SC提取物(草菖蒲与山茱萸的提取物)是一种潜在的植物治疗剂，可调节细胞增殖和凋亡之间的平衡，并下调BPH条件下细胞增殖相关蛋白的表达、诱导细胞凋亡。动物研究显示，SC提取物联合非那雄胺治疗效果明显，可显著改善前列腺组织的结构，包括前列腺上皮厚度的降低和管腔面积的增加，明显降低雄激素受体、PSA和5α-还原酶。但对于SC提取物作为治疗BPH的研究仍需要进一步的验证[21]。

2 与手术治疗联合

2.1 联合经尿道前列腺电切术(transurethral resection of prostate，TURP)治疗BPH TURP是治疗BPH的常用术式，但围手术期失血是该手术的主要并发症，不但可导致尿中血凝块潴留，且多需进行输血[22]。有学者将拟行TURP的BPH患者随机分为3组，分别于术前4周服用安慰剂、非那雄胺、度他雄胺[23]，结果显示，与安慰剂组相比，非那雄胺组和度他雄胺组的平均失血量、失血量/时间和每克切除组织的总失血量均显著降低，同时前列腺微血管密度明显减小，而输血患者分别为9.3%、2.7%和2%，而非那雄胺组和度他雄胺组两组无显著差异，表明TURP术前短期应用非那雄胺和度他雄胺临床效果相似，对性功能的不良影响最小，能显著减少出血及出血相关并发症与输血需求[24]。刘浩等[25]进一步探讨了尿道前列腺切除术联合两种5-ARI(非那雄胺、爱普列特)治疗BPH的临床疗效，结果显示联合治疗组的总有效率(89.7%)显著高于非那雄胺联合爱普列特组(74.3%)，且治疗后联合治疗组的IPSS、生活质量评分及残余尿量也均显著降低，表明该联合治疗疗效显著，可缓解BPH的临床症状。

2.2 联合前列腺动脉栓塞术治疗BPH 前列腺动脉栓塞术也是一种能有效治疗BPH的方法。而非那雄胺联合前列腺动脉栓塞术的研究中，Li 等[26]通过共静电纺丝技术将非那雄胺包裹在聚乙烯醇纳米纤维中，然后通过热处理和低温研磨将其转化为纳米纤维颗粒作为载药栓塞剂，结果显示非那雄胺的持续释放时间长达744 h，且在栓塞1、3、6个月后，含非那雄胺的纳米纤维颗粒比对照组抗栓塞疗效更高，且前列腺体积的减小也更明显，表明这种负载非那雄胺的聚乙烯醇纳米纤维颗粒结合了物理栓塞和局部药物治疗，为BPH动脉栓塞术与药物联合治疗提供了很大的治疗潜力。

2.3 联合180 W经尿道选择性绿激光前列腺汽化术(photoselective vaporization of prostate，PVP)治疗BPH Ghahhari 等[27]对同时采用PVP与5-ARI进行治疗的疗效进行研究，结果显示，与未进行5-ARI治疗的对照组相比，联合组患者置管时间、住院时间、术后急性尿潴留情况及术后前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)、症状评分情况均无变化，不良反应发生率及最大尿流率(qura of maximum,Qmax)、IPSS也无明显变化，但治疗后PSA、Qmax、IPSS三项指标均明显改善。证明采用5-ARI与PVP同时治疗BPH患者，5-ARI并不会对PVP的疗效和效率产生不利影响，PVP可以安全地应用于5-ARI治疗BPH患者。

3 展 望

BPH是中老年人泌尿系统最常见的良性疾病之一，虽然BPH不是致命的，但它可以通过引起焦虑、睡眠障碍和性生活不和谐等而严重影响患者的生活质量[28]。BPH治疗的主要目标是改善生活质量和LUTS，并延缓疾病进展。而用于治疗BPH的药物有不同的临床应用，不同药物的疗效和不良反应在相同的BPH患者中有所不同，不同的BPH患者对同一种药物的敏感性也可能有所不同[29]。因此，对于BPH患者目前尚没有统一的治疗方法，需要制定个体化的治疗计划，以确保医疗资源的合理使用[30]。由于不同药物治疗BPH的作用机制及其特定靶点可能有很大差异，因此，5-ARI联合不同的治疗方法具备各自不同的优势，不仅可提高疗效，又在一定程度上保障了用药的安全性。综上，5-ARI联合治疗可为临床提供更多的治疗选择，也更符合个体化治疗的趋势。