肿瘤细胞能量代谢特点的研究进展

张斯琦，刘丹丹，孙美琪，谭一鸣，韦冬萍，付宇彤，陈思奇，方 芳*，王立国

(1.吉林医药学院检验学院，吉林 吉林 132013;2.吉林医药学院附属医院，吉林 吉林 132013)

根据国际癌症研究机构统计数据分析，2018年将有1810万新的癌症病例[1]。肿瘤细胞具有独特的葡萄糖代谢特点，与正常细胞相比，癌细胞中的能量代谢是不同的。最早发现的肿瘤特异性代谢改变是重新规划的能量代谢，也称Warburg效应，即有氧条件下癌细胞倾向于将葡萄糖代谢为乳酸。越来越多的研究表明，加速有氧糖酵解并不是线粒体功能失调或受损弥补每摩尔葡萄糖低ATP产量的主要后果。相反，在大多数肿瘤中，Warburg效应是癌细胞“自私”的代谢重编程中心特征，被认为是“癌症的标志”[2]。不同肿瘤的能量代谢途径不同，大多数肿瘤细胞产能方式既依赖于有氧糖酵解又依赖于氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)[3]。本文将重点讨论肿瘤的能量代谢特点。

1 肿瘤细胞能量代谢特点

正常细胞代谢活动的能量消耗主要依赖于OXPHOS来满足正常生命活动，这比糖酵解更有效。然而肿瘤细胞多通过糖酵解途径，较少利用OXPHOS进行产能。Warburg首次描述了在常氧条件下，肿瘤细胞表现为高糖酵解的表型[4]。目前这种代谢方式在多种肿瘤中已证实存在，如肺癌[5]、乳腺癌[6]等。与此同时，高ATP的产能方式——线粒体OXPHOS，对肿瘤细胞的生长和增殖仍是不可或缺的。大多数肿瘤细胞在依赖有氧糖酵解的同时也需要OXPHOS提供 ATP。各种类型的肿瘤细胞系，包括乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌和肝癌都表现出在葡萄糖有限的条件下，灵活地从有氧糖酵解切换到OXPHOS来获取能量[7]。

2 大多数肿瘤细胞都依赖Warburg效应

Warburg效应构成了70%～80%人类癌症的代谢特征，有氧糖酵解为肿瘤细胞特有的供能方式。尽管Warburg效应已经被广泛研究，糖酵解给肿瘤细胞带来的精确优势仍然是难以捉摸的。接下来分以下三方面进行描述。

(1)相比较OXPHOS而言，糖酵解途径产生ATP的速度更快，对于肿瘤细胞快速增殖提供了最大程度的满足[8]。

(2)糖酵解的产物促进了细胞的增殖和侵袭：糖酵解中间产物如核苷酸、脂类、氨基酸等为细胞的合成代谢提供丰富的底物[9]；终产物乳酸可用于生物大分子的合成；乳酸排出胞外堆积形成酸性微环境，利于肿瘤细胞对周围组织的侵袭和浸润。

(3)有氧糖酵解能激活磷酸戊糖旁路途径致谷胱甘肽的产量增加，这有利于肿瘤细胞对抗氧化的损伤[10]。

然而，通过线粒体的OXPHOS为肿瘤细胞供能的方式是不利的。一方面，OXPHOS通过三羧酸循环和电子传递链，完全将葡萄糖氧化成二氧化碳和水，不能用于生物分子的合成。另一方面，OXPHOS可导致活性氧增多，进而增强活性氧对肿瘤细胞的毒性。

由于营养物质对于肿瘤细胞来说很重要，它们会选择最适合的增殖方式，而不是最大限度地产生ATP。综合以上三点，似乎越来越清楚，肿瘤细胞为什么依赖糖酵解方式供能。

3 OXPHOS在肿瘤细胞中的作用不容忽视

Warburg 报道，肿瘤细胞的线粒体大多数存在永久缺陷[11]。但随着海马细胞能量代谢测定仪等技术的进步，很多的研究表明，肿瘤线粒体的代谢并没有缺陷，而是被重新编程以应对增殖细胞中大分子合成的挑战[12]。越来越多的证据显示癌症干细胞(cancer stem cell,CSCs)具有代谢可塑性，并偏向于线粒体氧化代谢[13]。这种代谢可塑性使CSCs能够在与肿瘤进展和转移部位相关的不利环境中生存。研究显示，一些癌症对OXPHOS途径有依赖性。例如，上皮源性高浆液性卵巢癌细胞部分通过肉碱棕榈酰转移酶1A维持线粒体呼吸，并抵抗凋亡[14]。在胰腺导管腺癌细胞中，将癌基因消融后存活的休眠肿瘤细胞亚群和肿瘤复发具有CSCs的特征，并依赖氧化磷酸化来生存[15]。研究显示，“反向Warburg效应”也证明了OXPHOS在肿瘤细胞中的功能，在缺氧的肿瘤细胞中，糖酵解的终产物——乳酸并不作为废料排出体外，而是被含氧肿瘤细胞作为“能量燃料”吸收。例如，上皮癌细胞诱导癌相关成纤维细胞的高糖酵解产生乳酸被乳酸脱氢酶B转为丙酮酸，进入线粒体供OXPHOS生成ATP[16]。

4 微环境中OXPHOS和有氧糖酵解间的转换

癌细胞不是孤立存在的，它们与血管细胞、免疫细胞和基质细胞共存于一个独特的、复杂的微环境[17]。研究显示，酸中毒和缺氧是肿瘤微环境的生化标志，深刻地调节着癌细胞的代谢和疾病的进展[18]。不同的肿瘤细胞在不同的微环境下所依赖的产能方式有所不同，即便是同一种肿瘤的不同细胞型在微环境中所依赖的产能方式也不相同[19]。表现形式极其复杂，肿瘤细胞通过复杂的生物能量模式进行转变来更好的适应微环境的改变，从而有利于自身的增殖和生长。

4.1 细胞在缺氧微环境下对OXPHOS和有氧糖酵解供能方式进行转换

肿瘤微环境的缺氧状态是肿瘤细胞快速增殖、侵袭、局部肿瘤组织供血不足的结果。对缺氧微环境的适应，一些肿瘤细胞主要减弱OXPHOS，增强有氧糖酵解，通过对能量模式的转变，解决生存压力以及增强肿瘤新生血管。例如，宫颈癌HeLa细胞和乳腺癌MCF细胞在缺氧条件下，OXPHOS对总ATP所点比例从79%和91%降低到29%和36%，这期间糖酵解产能增加[20]。白血病THP-1细胞在常氧条件下很大程度上依赖于线粒体中的OXPHOS，而在缺氧条件下，通过上调丙酮酸脱氢酶激酶1将代谢从OXPHOS转变为糖酵解，对能量模式的切换有利于细胞更好的生长[19]。

4.2 细胞在酸性微环境下对OXPHOS和有氧糖酵解供能方式进行转换

研究显示，肿瘤细胞依赖的高糖酵解使得终产物乳酸的产量增加，乳酸被转运到胞外形成酸性微环境[21]。乳酸酸中毒条件：20 mmol/L乳酸，pH值为6.7[22]。一些肿瘤细胞在酸中毒的条件下，通过增强OXPHOS，减弱有氧糖酵解，如此的切换可进一步促进肿瘤细胞的侵袭和浸润。例如，包括宫颈癌HeLa细胞和肺癌A549细胞等在内的一些癌细胞在正常条件下表现出典型的Warburg效应，但在乳酸酸中毒下，糖酵解变少了，但“氧化”变多了，切换为非糖酵解表型[23]。Wu定量测量了HepG2、H1299等9个癌细胞系中糖酵解和OXPHOS产生的ATP的比值：在正常条件下，糖酵解和OXPHOS分别产生总ATP的23.7%～52.2%和47.8%～76.3%；然而，当乳酸性酸中毒时，糖酵解和OXPHOS提供总ATP的5.7%～13.4%和86.6%～94.3%。该研究也表明了乳酸酸中毒下的癌细胞从Warburg效应恢复到OXPHOS表型[24]。

5 总 结

肿瘤细胞的生长依赖于各种不同于正常细胞的生物代谢过程，能量代谢异常是肿瘤的典型特征之一。70%～80%人类癌症的代谢都有Warburg效应的参与，Warburg效应是癌细胞代谢重编程的一个重要组成部分。与此同时，线粒体OXPHOS供能途径也发挥了很重要的作用。肿瘤细胞所处的微环境比较复杂，既有富氧区，又有缺氧区，还同时存在缺氧和酸性微环境。为了应对恶性细胞快速增长造成的缺氧、营养物质缺乏、酸性物质、化疗等恶劣条件，瘤细胞通过在微环境中对能量代谢方式的转变，使癌细胞能够摆脱典型的调节约束，提高代谢适应能力；与此同时，癌细胞可以招募其邻近的非恶性细胞，包括成纤维细胞、免疫细胞以及非细胞成分，为其持续、不受控制的生长、侵袭和转移提供最大的可能[25]。综上所述，深入研究肿瘤细胞能量代谢特点，在肿瘤个体化治疗中至关重要。