超声评估动脉粥样硬化患者颈动脉斑块易损性的研究进展

王秦玉，尼丁文，陈 曦，范梅贞

(北华大学附属医院，吉林 吉林 132001)

动脉粥样硬化是一种累及全身大中动脉的炎症性疾病，是引起中风、缺血性心脏病等心脑血管疾病的罪魁祸首。其中中风是当今世界第二大常见死亡原因，也是成人残疾的主要原因之一[1]。据估计，约15%的中风和短暂性脑缺血发作与动脉粥样硬化斑块的进行性生长和破裂有关[2]。易损斑块多指易发生并发症的斑块，这种斑块可能有血栓形成的倾向，也可能进展十分迅速，因此及时识别易损斑块能够降低缺血事件的发生率。超声具有操作简单、安全价廉等特点，是评估动脉斑块易损性的首选检查。

1 动脉粥样硬化易损斑块的发病机制

易损斑块的形成是多因素作用的结果。滞留在动脉内膜的低密度脂蛋白诱导内皮细胞表达各种白细胞黏附分子，单核细胞分化形成的巨噬细胞在吸收低密度脂蛋白后转化为泡沫细胞。泡沫细胞死亡时留下累积的脂类，变成柔软且不稳定的坏死核沉积在斑块内。纤维帽由增殖的平滑肌细胞及其产生的细胞基质构成，随着疾病进展，平滑肌细胞的丧失和基质金属蛋白酶的产生会导致纤维帽变薄脆弱，易于破裂[3]。纤维帽下各种细胞的凋亡或坏死，促进了坏死核的形成。此外，微观上的钙沉积可能会放大纤维帽水平上的机械应力，从而增加纤维帽破裂的风险[1]。病变晚期，斑块厚度引起的缺氧和炎细胞对高代谢反应的需求，导致微血管增殖进入坏死核心。而这些脆弱新生血管的破坏可能导致血浆蛋白、红细胞和更多炎细胞的局部外渗，最终导致斑块破裂。

2 常规超声对易损斑块识别

稳定斑块多为硬斑，因结构稳定的纤维化或钙化往往表现为较均匀的强回声。而易损斑块由于其形成及演变过程，常具有某些特定的形态学特征，超声可通过不同的回声特点对其成分进行分析。易损斑块可有如下表现：①斑块内部呈低-无回声、低或等回声；②斑块形态不规则，表面凹陷形成长度深度均≥2 mm的溃疡，凹陷处边缘回声减低，易形成血栓；③内部回声均一性差，部分斑块内还可见极低回声区[4]。常规超声可根据斑块回声、大小、管腔狭窄程度等，对可能出现的缺血事件做出提醒，但通过观察回声分析斑块成分的方法存在主观性。随着计算机辅助技术的应用，灰度中值(gray scale median，GSM)成为一种定量测量回声的可重复标准参数，它依据对每个像素点做出的统计学分析进行定量，并通过与心血管疾病症状的相关性来确定高危斑块的临界值。研究发现，低GSM值往往是不稳定性脂类斑块的特征[5]。Pavela[6]等也发现颈动脉斑块患者中有并发症的患者平均GSM值低于无并发症的患者。GSM是通过中位灰度值分析斑块整体的。当斑块内同时存在软硬成分时可能会忽略其内显著的异质性，具有一定的局限性。且目前还没有明确诊断易损斑块的标准值。

3 不同超声技术对易损斑块病理特征的诊断价值

有研究表明，富含脂质的坏死核心(lipid-rich necrotic core，LRNC)、断裂的纤维帽、炎症反应、斑块内新生血管(intraplaque neovascularization，IPN)、斑块内出血(intraplaque hemorrhage，IPH)以及斑块溃疡均与斑块的易损性密切相关[7]。而不同的超声技术可以依据这些特征来帮助评估斑块的易损性。

3.1 富含脂质的坏死核心

LRNC主要由含大量脂蛋白的泡沫细胞和一些退化的血液成份、坏死组织等物质组成，其中脂质质地黏稠且具有流动性，较大的脂质核心以张力作用于其外包裹的纤维帽上，在一定程度上形成负荷，随内部压力触发而破裂[8]。

血管内超声(intravenous ultrasound，IVUS)是一种以导管为基础的用来诊断血管病变的技术，在检测动脉粥样硬化方面比传统的血管造影更敏感，甚至可以检测到具有高特异性的LRNC[9]。虚拟组织学血管内超声(virtual histology-intravenous ultrasound，VH-IVUS)是基于IVUS的后处理方法，能有效识别斑块中的各种组织成分，且克服传统灰度IVUS定性视觉解释的限制。研究指出[10]，VH-IVUS比传统IVUS在评价LRNC中具有更大价值。此外，近红外光谱(near Infrared Spectrum Instrument，NIRS)和IVUS联合成像也可用于评估富含脂质的斑块。有研究表明与单独使用IVUS相比，NIRS-IVUS联合系统有更高的实用性[11]。

超声弹性成像基于检查部位的弹性属性，以半定量的应变弹性成像(strain elastography，SE)和定量的剪切波弹性成像(shear wave elastography,SWE)为代表。颈动脉弹性成像是一种低成本评估斑块易损性的方法，具有用途广泛、实时能力强和重复性好等优点。Naim[12]等发现超声弹性成像对于识别LRNC有较高的敏感性，但是特异性中等。以脂质为主的易损斑块的应变值低于稳定斑块[13]。禹静[14]用高脂饮食喂养新西兰兔，超声检查发现斑块提示造模成功后进行实时弹性成像，根据Itoh 5分法将表现为整体均匀绿色(即评分1分)的斑块判定为脂类斑块；后又选取斑块与同一层面的血液区域的应变率比值(后者比前者)≤5作为脂类斑块的预判标准，结合病理得出弹性成像对脂类斑块具有较高特异度和灵敏度的结论。

3.2 薄的纤维帽

纤维帽由平滑肌细胞、巨噬细胞、泡沫细胞、淋巴细胞、胶原和弹性蛋白组成，能将LRNC与管腔分开，维持斑块的稳定性。持续的炎症通过吞噬或分泌蛋白水解酶来降解胶原等细胞外基质，从而使纤维帽变薄不稳定[15]。

超声背向散射积分(integrated backscatter,IBS)技术利用声学密度定量评价机体的细微结构与功能状态，为某些病理改变提供量化指标，可区分纤维、脂肪和钙化等斑块成分。Waki[16]等分析35例患者的17例易损斑块时发现，薄纤维帽的IBS值(-10.9±6.4)低于厚纤维帽(-2.4±6.2)(P<0.001)，得出易损斑块的IBS值低于稳定斑块的结论。证明了颈动脉IBS值可以定性斑块，评估纤维帽的厚度，用于无创检测易损斑块。IVUS对于纤维帽厚度的检查价值还不明确。万杰清[17]等认为IVUS空间分辨率较低，不能检测到薄纤维帽，对颈动脉斑块的精确判断还需要新技术支持。此外，有研究者认为对于易损斑块的薄纤维帽，SE可能是一种适合于判断斑块特征的方法，不均一应变分布可提示斑块不稳定[18]。

3.3 活跃的炎症反应

炎症活动破坏斑块的稳定性是通过降解纤维结构来实现的。循环中的单核细胞向血管壁的迁移是动脉粥样硬化斑块形成的重要过程，这一过程受黏附分子表达的调节。此外细胞因子和胶原酶如金属蛋白酶的表达参与了斑块的侵蚀和破裂[19]。

David[20]等通过对37例颈动脉斑块患者超声造影(contrast-enhanced ultrasonic，CEUS)检查发现，当循环中多数微泡被清除后，GSM值低的斑块内还长时间保留着微泡，且微泡数量足以被超声检测出来，这些斑块往往是易损斑块。研究表明微泡在斑块内积累可能有两个原因[21]：①单核细胞吞噬微泡后附着在内皮细胞上，从而积累在斑块内的炎症组织中；②微泡通过整合素和补体直接附着在受损的内皮细胞表面。由此可得出结论，微泡可用于量化斑块炎症，进而评估斑块的稳定性。此外微泡也可以结合到针对特定分子的配体上。例如靶向血管内皮细胞黏附分子-1的造影剂可用于评价动脉粥样硬化血管炎症程度[22]，有助于风险分层，但这种技术操作复杂且对试剂要求高。

3.4 斑块内新生血管和斑块内出血

斑块内新生的微血管由于内皮细胞不成熟，其含量与斑块出血、斑块易损性等呈正相关[1]。多普勒超声对观察IPN有一定价值，但对深层或直径较小的新生血管能力受限。CEUS对检测IPN有着明确的价值。黄珊珊[23]研究发现，以病理学为金标准，CEUS诊断易损斑块的敏感度为89.2%，特异度为80.0%，准确度达86.8%，证实了超声造影在诊断易损斑块中具有较高的诊断效能。尽管CEUS有创、成本高且存在造影剂过敏的风险，其目前仍然是检测IPN的有效方法。还有研究者[24]通过CEUS联合SWE对98个动脉斑块分析后进行组织学验证，发现斑块内新生血管与弹性之间呈负相关，但根据弹性成像直接评估新生血管的研究目前还比较少。

超微血管显像(superb microvascular imaging，SMI)是一种无需造影剂的血流成像技术，通过减少血管壁的运动伪影并滤除杂波，克服彩色和能量多普勒的局限性，真正显示低速血流，弥补造影剂带来的不足。Zamani[13]等将31例动脉狭窄患者的CEUS和SMI结果与动脉内膜切除术后的组织学进行比较，发现SMI技术评估IPN的准确性与CEUS相当。此外，辛浩[25]的研究结果也表明SMI与CEUS在新生血管的增强效应方面具有较高的一致性。因此，SMI技术能够代替CEUS作为评估IPN的无创性检查方法，更简便、安全地评价易损特征，两者的联合也可为临床诊断提供更为准确的信息。

斑块内出血能够通过多方面因素增加斑块的易损性。超声在诊断斑块内出血中作用还不太明确。贺佳琪[26]等认为IVUS对IPH诊断具有一定价值，且位于较大斑块负荷病变中小的无回声区域可能即为IPH。Mura[27]等的观点是，CEUS观察到IPN的存在可能提示IPH的存在，但普通的二维超声很难区别IPH与LRNC。目前主要用于检测IPH的是高分辨磁共振技术，超声在这方面的诊断技术还有待发展。

3.5 表面溃疡

表面溃疡使部分斑块内部与血流直接接触，斑块成分释放到血液中，起到栓子的作用。炎细胞、巨噬细胞释放的蛋白水解酶和局部血流动力学等多种因素参与了溃疡的发病机制。研究发现[28]斑块溃疡可作为中风患者发病的独立危险因素，与颈动脉狭窄的程度无关。

三维超声不易受狭窄率及钙化斑块声影的影响，能更好地显示斑块表面特征。Heliopoulos等[29]在比较142例患者颈动脉斑块时发现，三维方法能比二维更好地显示溃疡，且观察者间重复性好。有研究者根据三维超声所得参数开发一种名为溃疡表面不规则性指数的算法来预测脑血管症状的发生[3]，与狭窄相结合的准确率为83%。但三维超声对诊断IPN及IPH效用不高，故其广泛应用受到限制。此外，超声造影在评估溃疡斑块中也具有很大价值。Kate等[30]对20例患者(39个斑块)分别进行彩色多普勒超声(color Doppler ultrasonography，CDUS)和CEUS后得到结果，CEUS检测溃疡的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为88%、59%、72%、63%和87%，均高于CDUS。认为与CDUS相比，CEUS在诊断颈动脉斑块溃疡方面具有更高的敏感性和准确性。Hamada等[31]通过对比组织学结果验证CEUS对斑块溃疡的诊断，也证实了CEUS在识别斑块溃疡方面的高敏感性。

综上所述，颈动脉易损斑块是中风等心脑血管事件的高危因素。虽然传统超声有主观性，且高度依赖于检查者，但仍是评估颈动脉斑块的主要手段。随着超声技术的不断发展，可以从各个方面提高诊断的准确性，但每种成像方法都有其固有的局限性，因为并不是所有破裂的斑块都具有易损性的组织学特征，且并不是所有的易损斑块在疾病发展过程中最终都会破裂。