防治糖尿病肾病常见药对研究进展※

郑秋含 潘 志

(长春中医药大学人参科学研究院,吉林 长春 130117)

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一,DKD最终会发展为终末期肾病,是导致糖尿病患者高死亡率的原因之一[1]。资料显示,在我国大约有40%的糖尿病患者会发展为DKD,DKD发展至终末期肾衰竭的速度比一般肾脏疾病快14倍左右,如不进行干预,75%以上的患者将最后发展为终末期肾病直至死亡[2]。因此,早期诊断、防治对延缓DKD发病及进展、提高DKD患者存活率、改善其生活质量具有重要意义。

药对又称对药、姐妹药,即相对固定的两味药的配伍形式,两药相互依赖、相互制约,合理应用能够起到协同增效、减弱不良反应等作用[3]。目前,众多研究证明药对取得了较好的临床疗效,大量实验也证实药对具有多层面、多靶点、多途径调控相关信号通道的作用[4-5],药对的配伍使用在中医药领域发挥着重要作用。糖尿病肾病(DKD)是在多种因素共同作用下由糖尿病引起的肾脏疾病,其疾病进展是一个“气阴两虚—脾肾阳虚—阴阳两虚—气虚血瘀—痰瘀阻络”的动态发展过程。根据DKD发病及进展规律,列举具有代表性的“益气养阴”“调补脾肾”“调和阴阳”“活血化瘀”和“收敛固涩”功效的5类共9种药对,从配伍原则和作用机制两方面论述其防治DKD的作用,为临床应用药对防治DKD提供依据。

1 益气养阴类

在DKD的早期阶段,以气阴两虚、络脉瘀阻为主[6]。从中医角度来看,DKD是在消渴的基础上发展而来,且病情反复,气阴受损,并逐渐损伤阳气,导致血脉瘀阻,使邪毒内生,对肾络产生损伤。随着肾络损伤的加重,最终导致患者出现肾损伤,若早期未能得到有效治疗,则肾损伤会逐渐加重。因此,DKD需尽早进行防治。而DKD早期主要是由于肝肾阴虚,日久耗气所导致,进而出现气阴两虚证。因此,在早期对DKD进行防治时,应以益气养阴为基本原则[7]。常用药对有黄芪-当归、人参-黄连、黄芪-葛根。

1.1 黄芪-当归 黄芪-当归药对始载于《内外伤辨惑论·暑伤胃气论》中的当归补血汤。黄芪能补脾肺之气,为补药之最,具有扶阳补气、益气补血的功效。当归入肝、脾经,具有活血补血的功效,主治血虚诸证。二者合用,阳生阴长,气血两旺,对补气生血有协同增效的作用。现代实验研究表明,当归补血汤可减轻DKD大鼠的足细胞损伤进而降低蛋白尿,其作用机制与激活硫氧还蛋白结合蛋白(TXNIP)/ NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)/膜穿孔蛋白D (GSDMD)信号通路和调控受体相互作用蛋白激酶1/受体相互作用蛋白激酶3/混合系激酶区域样蛋白(RIPK1/RIPK3/MLKL)信号通路有关[8-9]。张思泉等[10]研究发现,当归补血汤可以通过抑制内质网应激特有的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12(caspase-12)凋亡途径,改善肾功能,减少肾组织过度凋亡,从而达到防治DKD的目的。叶太生等[11]研究表明,当归补血汤可阻止高浓度葡萄糖引起的自噬活性下降,从而防止DKD对肾脏的损害。程丽颖等[12]临床研究发现,当归补血汤能够使DKD患者体内蛋白尿、血肌酐、尿素氮、炎症因子含量等各项指标趋向正常,且安全性好,说明该药对在一定程度上能够起到抗炎、抗纤维化、延缓DKD疾病进展等作用。以上体内、体外实验及临床试验均证实黄芪-当归药对防治DKD的可行性。

1.2 人参-黄连 人参-黄连药对载于经典名著《万病回春》中的参连饮。黄连味厚气薄,属阴中微阳,具有清热燥湿、泻火解毒功效。人参味甘微苦,入脾、肺、心经,具有大补元气、健脾益肺、益气生津功效。唐·孙思邈的《千金方》里就有应用人参-黄连药对防治“消渴”的记载,汉末的《名医别录》中也提到人参、黄连有“止消渴”作用。二者合用,具有清热益气、扶助正气功效。张美双等[13]实验研究表明,人参-黄连药对可修复肾小球—肾间质病变,改善DKD小鼠的肾脏组织形态,降低DKD对肾脏的损伤,使对肾脏的保护作用发挥到最大化。该研究也发现人参-黄连药对降血糖、降压、降低蛋白尿的效果明显强于黄连总生物碱、人参总皂苷,有力佐证了二者作为益气养阴类药对改善肾功能、延缓肾损害、防治DKD的作用比单味中药作用更强。目前,针对该药对防治DKD的作用机制仍需深入研究。

1.3 黄芪-葛根 黄芪-葛根药对载于《证治汇补》中的黄芪葛根汤。黄芪具有补气升阳、利水消肿功效。葛根升阳生津,助黄芪升元气,二者合用,益气养阴,活血通络。临床上黄芪葛根汤常用于治疗DKD气阴两虚兼瘀阻肾络证患者,疗效显著[14]。聂彦娜[15]实验研究发现,黄芪注射液联合葛根素注射液可直接影响DKD小鼠肾小管上皮细胞内质网应激相关基因的表达,从而调控高血糖对肾小管的作用。此实验表明黄芪-葛根药对防治DKD作用机制主要与抑制内质网应激有关。俞俊萍等[16]发现黄芪-葛根药对与单味药相比,疗效明显增强,两药合用后调节血脂、改善血液黏度及降低蛋白尿排泄率的作用明显增加。说明两者合用对减轻肾脏病变、缓解DKD患者症状、提高临床疗效均有裨益。崔蕾[17]研究表明,黄芪-葛根药对不仅与DKD的病机相吻合,还可以加强降糖、调脂、保护肾功能的作用,对DKD有较好的防治效果。综上所述,黄芪-葛根药对切中DKD的病机,可减缓DKD病程。

2 调补脾肾类

在DKD中期阶段,肾阴虚更甚,阴损及阳,血脉瘀结于肾络,气血运行不畅,导致肾阳虚衰。脾阳源于肾阳,肾阳虚衰无力推动脾生化气血津液,从而出现脾肾阳虚证。《灵枢·本脏》记载心、肝、脾、肺、肾功能虚弱对DKD都有影响,尤以脾肾为主,肾为先天之本,脾为后天生化之源,因此,脾肾阳虚是DKD发生、发展的重要因素,积极应用调补脾肾类药对防治DKD具有重要意义。常用药对有黄芪-山药、黄芪-山茱萸。

2.1 黄芪-山药 黄芪-山药药对载于《施今墨对药》。黄芪甘温,补气升阳,益气健脾,偏于补脾阳。山药甘平,补脾养肺,养阴益气,侧重于补脾阴。此药对在中医临床治疗DKD疗效突出且使用频率较高[18]。两者合用,阴阳互补,有健脾固肾功效,故在临床上可将其作为配伍单元,随证使用。耿淼等[19]研究表明,黄芪和山药联用可有效降低DKD大鼠血清中一氧化氮(NO)含量,对血浆超氧化物歧化酶(SOD)表达有上调作用。说明该药对既可调节机体的氧化应激状态,阻止对β细胞的损伤,有效控制血糖,同时又能对机体免疫进行调节,抑制胰岛素抵抗(IR)发生,从多角度、多环节防治DKD。苏维娜等[20]发现DKD大鼠使用黄芪和山药配伍的微粉后,相关指标得到改善,与模型对照组比较,肾脏肥大指数明显降低,表明该药对不仅对DKD具有抗氧化应激作用,还对肾脏病理损伤有一定保护作用。

2.2 黄芪-山茱萸 黄芪-山茱萸为近现代医家张锡纯临床常用药对。山茱萸入肝、肾经,具有补益肝肾、涩精固脱功效。黄芪入脾、肺经,具有益气健脾功效。黄芪益气固表,配伍山茱萸,补养肝肾,固精止遗,治疗肾虚不固、精微外泄所致的蛋白尿增多等症状。二者合用具有益气固涩、补脾固肾功效。黄芪-山茱萸药对用于防治DKD的案例已明确记载于《张锡纯对药》中[21]。于竹青等[22]研究发现,黄芪-山茱萸药对防治DKD的靶点主要包含PI3K-Akt、TNF等多条信号通路。李佑生等[23]实验发现,黄芪-山茱萸药对可使DKD大鼠足细胞损伤情况明显改善,从而使蛋白尿减少。但该药对现如今仍存在许多问题,比如配伍比例混乱,黄芪与山茱萸配伍后作用机制研究较少,防治效果缺乏理论依据,这些均阻碍了黄芪-山茱萸在防治DKD临床使用。

3 调和阴阳类

在DKD的晚期阶段,各脏腑组织功能不断受损,蛋白尿日益增加,进一步伤阴耗气。阴阳本是一体,阴中有阳,阳中有阴,病程日久,阴损及阳,阳损及阴,无阳则阴无以生,无阴则阳无以化,常出现阴阳俱虚。故需把握阴阳变化,补阴不能过于滋腻呆滞,补阳不能过于峻烈刚燥,要善于阴中求阳,阳中求阴,刚柔并用。因此,应用调和阴阳类药对防治DKD可获奇效。常用药对有益智-乌药。益智-乌药药对载于《医方考》。乌药行散为主,有行气止痛、温肾散寒功效。益智温补收摄为主,有温脾止泻摄涎和暖肾固精缩尿功效,临床多用于脾肾虚寒不固所致诸症。二药伍用,一散一收,协调脏腑,既温补脾肾,又平衡阴阳。毛丽巧等[24]研究发现,益智-乌药能通过调节磷酸酶张力蛋白同源基因(PTEN) /PI3K/Akt信号途径,从而抑制高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖。梁薇等[25]实验发现,益智-乌药可使DKD大鼠体内的锰-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)升高、丙二醛(MDA)降低,说明该药对在一定程度上能针对DKD引起的自由基基础代谢失衡、细胞和组织内氧化损伤起到恢复作用。朱叶等[26]研究发现,益智仁-乌药醚提取物可降低DKD小鼠的肾小球p27kip1基因和蛋白表达水平,充分说明该药对可通过此机制对DKD的疾病进展起到延缓作用。尹德辉等[27]研究表明,对DKD小鼠应用该药对后可有效调控细胞自噬,同时使DKD小鼠的相关指标逐渐恢复正常,从多方面证实益智-乌药药对对DKD有较好的防治作用。

4 活血化瘀类

DKD整个阶段多以阴虚燥热为主,易耗津伤血,从而津亏血少而形成血瘀。随着DKD的继续发展,热邪耗气,从而导致气虚,气虚运血无力,阴虚血行艰涩,血液运行不畅而导致血瘀阻经脉,形成气虚血瘀证。血瘀既是导致DKD发生的重要因素,且贯穿于病程始终,又是DKD发展过程中的一个重要病理产物[28]。因此,在临床上既要重视肾中真气,又要适当活血化瘀,从而达到“治病求本,兼顾其标”目的。常用药对有黄芪-三七、黄芪-丹参。

4.1 黄芪-三七 三七既能补血,又能补气,有活血化瘀、清热解毒功效,《本草纲目拾遗》记载,三七能活血达到祛瘀生新效果。黄芪有益气健脾、利水消肿功效。二者合用,可活血化瘀,益气养阴。黄芪-三七药对在临床上对原发性肾病综合征引起的蛋白尿、高血脂、高凝血症有明显改善作用[29]。黄芪-三七药对通过减轻线粒体损伤、抗氧化应激及调节肝激酶B1(LKB1)/单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)/叉头盒蛋白O1(FOXO1)信号通路等途径,参与DKD足细胞凋亡、脱落、存活等过程,从而对防治DKD发挥作用,且联合用药的效果比单用效果好[30]。刘宽芝等[31]研究发现,基质金属蛋白酶(MMPs)的蛋白表达水平降低与DKD的发生、发展密切相关,而黄芪-三七合用可使肾脏局部MMP-9蛋白表达增加,对DKD有一定的防治作用。林晓等[32]研究发现,黄芪三七合剂可通过调节Arid2-IR /血清核因子κΒ(NF-κβ)信号轴减轻DKD的炎症反应,证实黄芪、三七合用对DKD受损的肾功能有改善作用,可延缓疾病进展。

4.2 黄芪-丹参 丹参性微寒,有祛瘀止痛、益气补血、活血化瘀功效,主治五劳七伤,脏腑积冷、血液运行不畅而导致的血瘀。黄芪具有益气养元、扶正祛邪、健脾利湿功效。两者合用能够发挥活血化瘀功效。尹娟娟[33]实验研究发现,该药对可显著提高抗氧化活性和肾小管上皮细胞表达水平,从而改善DKD大鼠肾小管病变和肾小管重吸收,对DKD具有防治作用。兰丽莉[34]发现,过氧化脂质水平升高与糖尿病微血管病变关系密切,而黄芪-丹参药对能够降低自由基生成及提高自由基清除的效果,证实黄芪-丹参药对有抗脂质过氧化作用。王丹丹等[35]应用黄芪联合丹参注射液治疗DKD 50例,总有效率94.0%。孟宪悦等[36]分析发现,蛋白激酶B1(Akt1)、Janus蛋白酪氨酸激酶1(JAK1)、信号传导及转录活化因子3(STAT3)、磷脂酰肌醇激酶-3催化亚基α基因(PIK3CA)等靶基因是黄芪-丹参药对的主要作用靶点,而这些靶点也是防治DKD的关键靶点,且黄芪-丹参防治DKD的整体效果优于单味药,可多层次、多靶点、多通路进行防治,具有药效叠加效应。

5 收敛固涩类

在DKD的整个发展过程中,由于气、血、津液运化失常,从而导致痰、瘀、湿、浊等病理产物不断堆积,使DKD逐渐加重。收敛固涩药对可以行于五脏六腑,收敛正气,增加对机体的约束,防止精、气、血、津液向外耗散、流失[37]。因此,对收敛固涩类药对防治DKD作用的深入研究,可为DKD的防治带来新希望。常用药对有金樱子-芡实。金樱子-芡实药对始载于《洪氏集验方》中的水陆二仙丹。金樱子味酸,有固精缩尿功效。芡实味甘,有补脾祛湿、益肾固精功效。二药合用,酸以收之,甘以缓之,酸甘化阴,养阴收涩,具有益肾滋阴、收敛固涩功效。金劲松等[38]对阿霉素所致肾病大鼠药效研究显示,该药对对DKD的治疗作用可通过影响细胞因子、减轻炎性介质所导致的肾实质细胞、结缔组织损伤,从而使蛋白尿减少。以金樱子-芡实为基础药对的固肾解毒法在临床上对DKD痰浊症状有明显的改善,可有效延缓终末期肾脏病的发生,总有效率92.0%[39]。徐荣佳等[40]研究发现,水陆二仙丹通过影响白细胞介素-6、人单核细胞趋化蛋白-1、选择素-E和血栓调节蛋白等通路中的关键节点,抑制DKD的氧化应激反应和炎症反应,从而使蛋白尿减少,对DKD起到防治作用。该药对防治DKD的作用机制还有待进一步研究,但从掌握的现代药理学信息来看,金樱子与芡实所具有的抗氧化、抗炎、调节代谢及抑制糖基化终末产物等作用在DKD的发生和发展中均起关键作用[41]。

6 结语与展望

综上所述,药对可从多层面、多靶点、多途径改善DKD临床症状及延缓其病程进展。药对在防治DKD时,可从整体出发,采用不同功效的药对进行辨证论治,发挥药对的最佳治疗效果,达到标本同治的目的。同时,药对防治DKD的研究方面也存在着不足之处,药对作用机制的复杂性及动态可变性,药对的配伍比例、成分变化、药味剂量不明确,从而使药对较少的单独应用到临床研究。因此,防治DKD应以辨证论治为基础,进行大量的临床研究,设立合理统一的证型标准。在实验方面,应从多角度、多层次明确配伍比例,尽可能深入研究其防治DKD的作用机制,为今后药对在临床防治DKD提供更多依据。