基于ROB和CONSORT-CHM Formulas 2017的中药复方治疗慢性萎缩性胃炎随机对照试验质量评价

赵冉 ，张雯 ，王斌，

1.中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700； 2.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700； 3.中国中医科学院中医药数据中心，北京 100700

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是指胃黏膜上皮遭受反复损害导致固有腺体减少，伴或不伴肠腺化生和/或假幽门腺化生的一种慢性胃部疾病，多数患者可无任何临床表现[1]。通常认为萎缩性胃炎是重要的胃癌前病变（precancerous lesions of gastric cancer，PLGC），是导致胃癌的独立危险因素[2]。全球癌症统计数据显示，胃癌发病率排名第5位，癌症相关病死率排名第3位[3]，而全球42.6%的胃癌发生和45%胃癌相关的死亡发生在中国[4]。可见，CAG发病较为隐匿，危害较大，需要得到充分重视。

中药复方治疗CAG及PLGC的随机对照试验（RCT）已开展众多，但质量参差不齐。RCT虽然可作为评价干预措施有效和安全性的金标准，但需经过良好的设计、严格的开展、规范的报告，才能获得高质量的临床证据，因此对其质量的控制十分有必要，且由于辨证论治等特点，中医药的RCT更需要结合中医理论、体现中医特色。

The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias（ROB）[5]是为了评估RCT设计、实施、分析和报告过程中的偏倚，以免高估或低估干预措施的影响。CONSORT statement[6-7]是为了评估RCT的报告质量，以了解试验的完整性、透明性，其针对中药复方研究的扩展版CONSORT-CHM Formulas 2017[8-9]已于2017年发布。使用这2种工具评价相关试验，可有效判断试验质量。本研究采用以上2种工具评价中药复方治疗CAG和PLGC的RCT的偏倚风险和报告质量，为后续研究的开展及报告提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型为RCT；②研究对象符合CAG或PLGC诊断；③干预措施为中药复方，包括中药复方联合针灸、中药复方联合西药或中成药等；④对照组为西药常规治疗或安慰剂，不含中医药疗法；⑤结局指标为症状改善、中医症状/证候积分降低、幽门螺杆菌转阴、病理改善等。

1.2 排除标准

①重复的文献；②无法获取全文的文献；③观察性研究、系统评价和Meta分析、会议报告、学位论文、动物实验、体外实验；④语种非中文或英文。

1.3 文献检索策略

检索中国知识资源总库（CNKI）、万方数据知识服务平台（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Cochrane Library 、PubMed、Web of Science建库至2021年12月24日相关文献。中文数据库以“慢性萎缩性胃炎”“胃癌前病变”“有效”“安全”“疗效”“随机”等为主题词检索；英文数据库以“chronic atrophic gastritis”“Chinese medicine”“herbal medicine”“randomized controlled trial” “efficacy” “safety”等为检索词。以PubMed为例，检索式为：((Chinese medicine) OR(traditional Chinese medicine) OR (herbal medicine) OR(prescription) OR (decoction)) AND ((chronic atrophic gastritis) OR (gastric precancerous lesions)) AND((randomized controlled trial) OR (RCT)) AND ((safety)OR (efficacy) OR (effect))。

1.4 文献筛选和数据提取

由2名经过培训的研究人员背靠背按照检索策略和纳排标准进行文献检索、筛选和数据提取，提取的主要内容包括发表年份、地区、样本量、干预措施、中医证候、基金项目等，使用NoteExpress3.5.0.9054软件对文献进行管理和查重，使用Excel2019编辑和存储提取的内容，并对文献进行评价，发生分歧的内容由第三人决定。

1.5 偏倚风险评价

RCT需要对偏倚和混杂因素进行严格控制，才能产生出较高质量的证据。本研究采用ROB对文献进行偏倚风险评价，使用RevMan5.4.1软件制图，以展示该类研究存在的偏倚及结果的可信度。

1.6 报告质量评价

RCT不仅需要严格的设计和开展，对于试验设计、过程和结果的报告也同样需要规范，以将整个研究过程清晰、透明、完整地展示给读者。本研究使用CONSORT-CHM Formulas 2017对目标文献的报告规范进行评价，不对文献进行评分，仅计算各条目报告数量和报告率，以展示该类研究的报告质量。

1.7 报告质量分析

分析CONSORT-CHM Formulas 2017的发布与报告质量的关系。分类变量以百分比表示，分类变量间的比较采用卡方检验，期望值<5则进行连续性校正，计算比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI），说明各变量间的差异。采用SPSS26.0统计软件进行数据分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到文献865篇，其中CNKI 204篇，万方数据230篇，维普网25篇，CBM 294篇，Cochrane Library 66篇，Web of Science 21篇，PubMed 25篇。使用NoteExpress3.5.0.9054软件进行查重，再阅读文题和摘要进行初筛，最后阅读全文进行筛选，最终纳入文献215篇。筛选流程图见本文OSID码。

2.2 纳入文献基本情况

纳入的215篇文献包括中文212篇，英文3篇。2017年之前发表文献135篇，2017年及之后发表80篇，2017年发表的文献最多（32篇），最早发表于1997年。全国30个省份发表了相关文献，以河南省最多（24篇）。干预措施主要为中药汤剂，25项研究对观察组进行了辨证论治，16项研究观察组使用了自拟汤剂干预，最常用的复方有半夏泻心汤、益胃生津汤、柴胡疏肝散、健脾通络汤等。77篇文献提及中医证候，最常见的证候为脾胃虚弱证。26篇文献报告了基金项目。总样本量<100的文献135篇，≥100的文献为80篇。见表1。

表1 215篇纳入文献基本情况

2.3 偏倚风险评价结果

使用ROB对215篇文献进行评价，包括随机序列的产生和分配隐藏（选择偏倚）、受试者和研究者盲法（实施偏倚）、对结局评价者设盲（测量偏倚）、结局数据的完整性（随访偏倚）、选择性报告（报告偏倚）以及其他偏倚。结果表明，50%以上的研究产生随机序列的方法存在不确定的偏倚风险，主要由于这些研究未对产生随机序列的过程进行描述，从而不能判断其偏倚，而少数研究产生随机序列的方法存在高偏倚风险。对于分配隐藏及盲法实施，大多数研究存在不确定的偏倚风险，主要由于这些研究未对分配隐藏及盲法实施的过程进行描述，从而不能判断其是否实施了盲法或盲法是否正确。约30%的研究随访偏倚为低风险，而其他研究为不确定风险，主要由于这些研究未对数据完整性进行描述，如对剔除和脱落数据的描述及处理。对于选择性报告，所有研究都报告了预先设定的结局指标，仅2篇文献[10-11]报告了各项结局指标结果的效应估计值和精确性，未报告则不能判断其结果的完整性，因此其他文献报告偏倚都存在不确定的风险。75%以上的研究其他偏倚存在不确定风险，主要由于未报告基金项目。见图1。

图 1 纳入文献偏倚风险评价

2.4 报告质量评价结果

CONSORT-CHM Formulas 2017共有47项条目，其中37项原条目、10项扩展条目。本研究分别对原条目和扩展条目进行评价，见表2、表3。单篇文献报告原条目的数量为8～31，报告扩展条目的数量为2～8。原条目中，14项条目的报告率达到60%，16项条目的报告率低于10%。对于一些影响研究质量的重要条目的报告率都较低（<5%），如样本量确定（条目7a）、分配隐藏机制（条目9）、随机化的实施（条目10）、盲法实施（条目11a、11b）等，见表4。扩展条目中5项条目报告率达到60%，2项条目报告率低于10%，见表5。因此在所有条目中，共有19项条目的报告率达到60%，18项条目的报告率低于10%。

表2 单篇文献报告原条目的数量

表3 单篇文献报告扩展条目的数量

表4 CONSORT-CHM Formulas 2017原条目报告结果

表5 CONSORT-CHM Formulas 2017扩展条目报告结果

2.5 报告质量分析结果

以2017年为界，分析各条目的报告率在CONSORT-CHM Formulas 2017发布前后的差异，以分析CONSORT-CHM Formulas 2017发布后该类研究报告质量是否有提升，无比较意义的条目则不展示，如报告率皆为100%或0的条目。

续表4

多数条目的报告率在2017年前后无显著差异。在2017年及以后发表的研究中，仅有4项条目的报告率显著升高：原条目3a[OR=2.53，95%CI（1.39，4.62），P=0.002]、原条目4a[OR=1.90，95%CI（1.01，3.58），P=0.045]、扩展条目2a[OR=6.40，95%CI（2.18，18.80），P<0.001]、扩 展 条 目6a[OR=3.22，95%CI（1.57，6.65），P=0.001]；甚至有3项条目的报告率显著低于2017年以前：原条目1a[OR=0.23，95%CI（0.08，0.60），P=0.002]、原 条 目13b[OR=0.31，95%CI（0.13，0.70），P=0.003]、原条目15[OR=0.36，95%CI（0.16，0.82），P=0.013]。从总体上看，2017年前后的原条目总体报告率差异无统计学意义[OR=1.02，95%CI（0.93，1.13），P=0.648]，扩展条目总体报告率差异有统计 学 意 义[OR=1.29，95%CI（1.06，1.58），P=0.011]，所有条目总体报告率差异无统计学意义[OR=1.07，95%CI（0.98，1.17），P=0.121]。见表6。

表6 CONSORT-CHM Formulas 2017发布前后各条目报告率的单变量分析

3 讨论

从本研究偏倚风险评价结果可见，近一半文献未描述随机序列产生的方式或只进行了半随机法，导致选择偏倚存在不确定风险或高风险。绝大多数文献未对分配隐藏和盲法实施的过程（包括对受试者、研究者和结局评价者的盲法）进行描述，结果的报告不够充分，导致选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚和报告偏倚都存在不确定风险。偏倚风险的控制是提升研究质量的重要方法学手段，RCT的设计、实施、分析和报告过程都不可避免地会产生相关偏倚，只有进行良好的控制才能提升研究结果的可信度，获得较高质量的证据。从报告质量评价的结果来看，一些影响RCT结果的关键条目报告率普遍较低。

3.1 文题和摘要部分

本研究中36篇文献（16.74%）可以从文题识别是RCT，较同类研究（0.80%～5.9%）[12-13]报告率高；39篇文献（18.14%）报告了“中药复方”和“随机对照试验”等适当的关键词。学术论文应该设置合适的文题、摘要和关键词，这是检索的重要依据，不清晰、不完整的描述会影响中药复方临床试验结果的检索和推广[9]。

3.2 方法部分

RCT的方法学要注重随机化、样本量的确定、盲法的设置、对照的设置、组间的均衡性等，这些都是保证RCT质量的关键要素。本研究纳入文献相关条目的报告率十分不理想，包括样本量确定（条目7a，1.40%）、随机方法的类型（条目8b，16.74%）、分配隐藏机制（条目9，2.79%）、随机化的实施（条目10，2.33%）、对谁设盲及盲法的实施（条目11a，1.86%）、脱落和剔除数据的描述（条目13b，20.47%）、基线资料（条目15，18.60%）。随机化是RCT的主要标志[13]，尽管多数研究描述了随机序列的产生方法，但绝大多数研究未描述随机方法的类型和分配隐藏机制，使随机化不够充分，从而降低结果的准确性和可信度。样本量的估计可以降低假阴性结果的风险，获得更加准确的结果，应通过科学的方法计算[14]，虽然多数研究的样本量在60以上，但仅3篇文献进行了样本量计算，这使结果很容易被高估或低估。盲法的设置也是RCT的关键环节，包括对受试者、研究者、结局评价者设盲，其目的是避免试验各阶段研究人员产生的偏倚对试验结果的影响，正确的盲法可以减少和控制试验过程的偏倚[15]。然而本研究中仅4篇文献对盲法的实施进行描述，其中仅1篇中文文献，未报告盲法的实施过程使读者难以判断研究是否实施了盲法，影响了研究的透明性和结果的可信度。关于对照的设置和组间均衡性，所有研究都描述了对照的设置，但仅44篇描述了脱落和剔除数据及其处理，40篇文献用一张表格描述了基线资料，未报告这2项使读者无法得知最终分析的组间人数和基线资料的真实性，从而影响结果可信度。

3.3 结果部分

本研究所有文献都报告了最初设定的结局指标的结果，仅2篇文献报告了其效应估计值和精确性。对于每个结局指标，都应报告估计值如均值差异、相对危险度和ORs及其95%CI来表示精确性[7]，可见选择性报告普遍存在，不容忽视[16]，这也导致了多数文献的报告偏倚存在不确定风险。

3.4 讨论和其他信息部分

仅少部分研究报告了试验的局限性（条目20，4.19%）、试验注册（条目23，0.93%）、试验方案（条目24，0.93%）、基金资助（条目25，12.09%）等条目，这些内容可能对研究质量产生影响，其描述会使研究更加公开透明和完整[17-19]，保证研究的真实性，有利于信息共享，提高试验质量[20-21]。

3.5 扩展条目

对于针对中药复方临床研究的扩展条目，关键词（扩展条目1c，18.14%）、中医证型诊断标准和受试者纳入排除标准（扩展条目4a，38.60%）、中药复方的细节（扩展条目5，0%）、中医证候相关结局指标（扩展条目6a，17.67%）、中药复方的其他作用（扩展条目21，2.33%）等条目的报告率较低，CONSORT-CHM Formulas 2017强调在研究中以中医证候选择目标人群并设定中医证候相关的结局指标，本研究中77篇文献提及中医证候，38篇文献设置了中医证候相关的结局指标，报告率不够理想。对于扩展条目5，虽然所有研究都详细描述了干预措施，包括中药复方的组成和用法用量等，但没有文献对药物的认证方法、组方原则依据和方解及其质控和安全检测方法进行详细描述，因此报告率为0。中医药研究要获取高质量证据，更需要考虑中医药特点，体现中医特色，与中医理论相结合。

3.6 统计分析

从统计分析结果来看，在CONSORT-CHM Formulas 2017发布前后，仅有少数条目的报告率显著提升，甚至有条目的报告率显著下降，若仅考虑针对中药复方扩展的条目，2017年及以后的研究报告质量明显提升，然而考虑所有的条目，研究的报告质量总体上并无明显提升，说明CONSORT-CHM Formulas 2017发布对总体报告质量的提升并无明显影响。可见，大多数研究对CONSORT-CHM Formulas 2017的依从性较低，导致报告质量较评价标准发布前无明显提升。低质量的RCT会对干预措施的影响造成误判，并且可能被纳入系统评价和Meta分析中，从而对临床决策的制定产生不利影响[22]，因此遵循CONSORT-CHM Formulas 2017撰写研究报告很有必要。

4 小结

本研究通过对中药复方治疗CAG和PLGC的RCT文献进行评价，并通过统计分析展示了评价工具对报告质量的影响，明确了该类研究的缺点和不足，为CONSORT-CHM Formulas 2017的推广提供积极指导作用，为今后研究质量的提升指明了方向。然而本研究在文献检索和评价方面存在着难以避免的偏倚，可能影响研究结果的准确性。

总之，中药复方治疗CAG和PLGC的RCT文献质量普遍较低。大部分文献存在不确定风险，多数CONSORT-CHM Formulas 2017条目报告率较低，因此鼓励研究者学习RCT的方法学及其报告规范，重视RCT开展所需的随机化、样本量的确定、盲法的设置、对照的设置、组间的均衡性等重要因素，在试验设计、实施、分析和报告等阶段都严格进行，以最大程度地控制偏倚，提升研究的可信度、完整性和透明性，努力提升中药复方临床试验的质量，促进中医药临床研究的发展，形成更多高质量的中医药临床研究成果。