艾灸对阿尔茨海默病的作用机制研究进展

王志杰，周杰，沈燕

天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，国家中医药管理局脑病针刺疗法重点研究室，天津市针灸学重点实验室，天津 300381

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，具有特征性病理学变化，起病隐匿、病情呈进行性发展。AD病理事件主要是β-淀粉样蛋白（Aβ）过度沉积形成淀粉样蛋白斑块、Tau蛋白过度磷酸化以神经原纤维缠结（NFT）方式聚集，以及神经元丢失现象[1-2]。此外，细胞自噬失调[3-4]、神经炎症反应[5]、血脑屏障结构和功能障碍[6-7]，以及脂质代谢异常[8-10]可从不同方面导致上述病理事件的发生并可互为病因。临床上，艾灸能有效防治AD，其相关作用机制研究日益增多。笔者对近年来相关文献进行整理和分析，为临床治疗及进一步研究提供借鉴。

1 艾灸防治阿尔茨海默病的中医基础

根据临床认知功能减退、记忆力下降、学习障碍等症状，AD可归属于中医学“痴呆”“健忘”“呆证”等范畴，病机以肾虚髓海不足为本、痰浊瘀血阻滞脑窍为标，属虚实夹杂、本虚标实之证，病位在脑，与心、肝、脾、肾等密切相关。随着临床实践及研究的深入，现代医家对AD的辨治不断加以完善。向岁等[11]根据“脑肠轴”学说，在“脑肠相通”思想指导下，主张通过中医干预肠道激素、肠道微生物调整肠道功能防治AD。“脑为元神之府”、神明所出之处，痴呆有精神情志活动改变的表现，“藏象学说”重视“整体观念”，基于“心藏神、肺藏魄、肝藏魂、脾藏意、肾藏志”，认为AD应从五脏整体论治[12]。“心-肾轴心系统”学说认为，心为君主之官，心肾水火既济而相互平衡的关系及心-肾系统的联系在人体生理病理活动中起到核心作用，故可通过补肾活血防治AD[13]。此外，“气血学说”[14]、“络病学说”[15]、“热毒论”[16]、“五行学说”[17]等在一定程度上对防治AD及临床护理均具有指导作用。

艾灸的温热刺激可调整人体经络、激发阳气、调补气血。督脉为阳经之海，入脑络肾，脑为髓海而赖肾精充养。因此，艾灸多从督脉取穴进行干预，以补益阳气、疏通脑络、益精填髓、调节神志；且艾灸可调整气机，使痰浊得祛、瘀血得通，脑髓得以充养，有效防治AD[18]。

2 机制研究

2.1 调控脑内β-淀粉样蛋白、Tau蛋白

脑内Aβ斑块及Tau蛋白缠结等错误折叠蛋白的沉积是AD的神经病理学标志[19]。经典淀粉样蛋白级联假说认为，Aβ沉积可导致脑内大量斑块形成，不仅直接产生神经元毒性作用，也可诱发中枢神经系统炎症反应[20]；此外，Aβ过度沉积也可引发Tau蛋白过度磷酸化，以NFT方式聚集，从而导致炎症反应、突触结构和功能障碍、神经元损伤，使患者出现认知功能障碍、记忆力减退及行为异常等[21]。

艾灸可减少Aβ生成和沉积[22]。崔莹雪等[23]研究发现，艾灸“关元”可通过调控淀粉样前体蛋白（APP）代谢途径，抑制实验小鼠APP、β-分泌酶1（BACE1）蛋白表达，从而减少Aβ生成和过度沉积，延缓认知功能及记忆力下降，阻碍AD病理进展。余静等[24]在双侧“心俞”“肾俞”行麦粒灸对AD小鼠进行早期干预，结果小鼠大脑额叶皮层及海马区Aβ1-40蛋白表达明显减少，表明艾灸早期干预可延缓AD病理进展。王静蓉等[25]研究发现，艾灸“关元”“长强”“命门”可改善AD大鼠的学习记忆能力，其作用机制与抑制海马GSK-3β活性，降低p-Tau S396、T231表达有关。这些研究表明，艾灸调节脑内蛋白异常如Aβ过度沉积及Tau蛋白过度磷酸化，是抑制AD病理进程的有效机制，尤其早期干预体现了中医“治未病”思想，不仅安全有效，且在治疗上具有时间优势。

2.2 保护血脑屏障结构和功能

血脑屏障（BBB）是具有高度选择性的半透性结构和化学屏障，由排列在脑微小血管的高度特化的内皮细胞膜构成，可防止脑内异源性物质入侵，维持大脑内环境稳定。BBB相关的周细胞可通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1/载脂蛋白E亚型特异性清除Aβ聚集体，BBB结构和功能障碍使Aβ无法正常从大脑转运至外周循环进行清除，也诱发中枢神经系统炎症和氧化应激反应，损伤神经元，并增强β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，促进Aβ生成，同时这些病理结果可破坏BBB，彼此形成损害循环，加速AD病理进程[6-7]。周翠等[26]研究发现，温和灸“百会”“肾俞”“印堂”可减轻BBB损伤，保护其结构和功能完整性，有效改善AD大鼠的学习记忆能力，其机制与抑制基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9表达有关。可见，BBB的完整性在保护大脑内环境稳定、减少脑内异常蛋白的生成和沉积中起到关键作用，艾灸可减少BBB损伤，抑制AD病理进程，但缺乏其具体机制研究，属今后防治AD的研究靶点。

2.3 改善细胞自噬水平

细胞自噬在AD病理过程中具有双重作用：早期可充当保护者的角色，影响Aβ生成、分泌和清除及Tau蛋白过度磷酸化和清除；后期细胞自噬功能障碍反而加速AD病理进程。有报道，雷帕霉素可通过抗氧化应激和抗炎作用，减少Aβ生成，同时可提升细胞自噬水平，促进脑内Aβ、磷酸化Tau蛋白的降解和清除，从而改善认知功能，艾灸+自噬抑制剂3-MA使艾灸改善认知功能作用下降，故推测艾灸可通过改善细胞自噬水平延缓AD进展[27]。钟倩等[28]以艾灸督脉（隔附子饼灸“百会”，温和灸“风府”“大椎”）对AD转基因小鼠事件相关电位P300的影响评价认知功能时发现，其结果与雷帕霉素组类似。

2.3.1 抑制细胞自噬相关的PI3K/Akt/mTOR信号通路激活

PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活可抑制细胞自噬，促进细胞凋亡。张利达等[29]研究发现，经艾灸干预后，APP/PS1双转基因AD小鼠海马区PI3K、Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR蛋白表达均有所下降，自噬泡增多，Aβ聚集减少，说明艾灸可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活诱导细胞自噬，从而促进Aβ降解和清除。

2.3.2 抑制细胞自噬相关的p38 MAPK信号通路异常激活

抑制神经元中的p38α MAPK可增强细胞自噬水平，促进BACE1降解，减少Aβ生成和沉积[30]。吴洋洋等[31]研究发现，对APP/PS1双转基因AD小鼠进行实按灸“百会”，雀啄灸“大椎”“风府”干预，结果小鼠脑部Aβ1-42蛋白表达下降、海马区自噬泡增多、p38 MAPK和Bcl-2蛋白表达下降、自噬蛋白Beclin-1表达上升，说明艾灸可通过抑制p38 MAPK通路的异常激活增强细胞自噬水平，加速Aβ1-42蛋白降解和清除，延缓AD病理进程。

2.4 保护海马区神经元

神经元丢失也是AD主要病理标志[32]，其丢失引起的脑损伤会导致认知功能障碍、学习记忆力减退及情绪异常变化[2]。

2.4.1 抑制神经元异常凋亡和死亡

神经元的严重丢失是AD巨大而不可逆的病理学特征，可促进其发生和发展，因此降低细胞异常坏死性凋亡途径的激活是其关键[33-34]。王述菊等[35]研究发现，温和灸AD模型大鼠“肾俞”“足三里”“百会”，可减轻促凋亡蛋白Bax、Caspase-3表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，从而改善Aβ聚集所致AD大鼠学习记忆能力下降。热休克蛋白（HSPs）对维持蛋白质稳态和抗细胞凋亡至关重要[36-37]。杜艳军等[38]对AD模型大鼠温和灸“百会”“肾俞”，可明显上调海马CA1区HSP70、HSP90表达，从而抑制Aβ聚集产生毒性作用，减少脑内细胞凋亡，减轻神经元丢失。

有报道，AD等神经退行性疾病可检测到细胞周期的异常活动，Aβ聚集产生的神经毒性作用可诱发有丝分裂后神经元异常的细胞周期再进入，在神经元死亡中起核心作用[39-41]。有研究以温和灸“百会”“肾俞”预刺激，发现可减少AD模型大鼠细胞周期蛋白CDK2、cyclinA和cyclinB表达，上调p21/cip蛋白表达，有效抑制细胞周期，延长细胞寿命，从而抑制AD相关病理改变，延缓AD病理进程[42-43]。

2.4.2 促进神经营养因子表达

神经营养因子如胶质细胞源性神经营养因子、神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）对大脑中特定神经元群体的存活、维持和再生十分重要，可通过多种信号通路保护神经元。有报道，艾灸“百会”“肾俞”“足三里”预处理AD模型大鼠，可显著提升海马CA1区BDNF、NGF及TrkA、TrkB受体表达，从而改善脑内神经元损伤，起到保护脑细胞作用[44-45]。ERK/CREB信号通路可促进BNDF蛋白表达[46]。杜艳军等[47]研究发现，艾灸干预可通过激活ERα依赖的ERK/CREB信号通路，减少Aβ生成，改善AD大鼠认知功能减退、学习记忆力下降和神经元丢失。

2.4.3 抑制神经胶质细胞炎症

神经胶质细胞介导的持续的炎症反应是AD神经退行性过程和认知功能障碍主要贡献者[5]。星形胶质细胞担负着神经胶质细胞的大部分功能，可通过为神经元提供营养和代谢支持来维持大脑稳态，同时星形胶质细胞对神经系统存在毒性作用，可通过释放炎症因子促进AD病程[48-49]。集中在淀粉样斑块周围的小胶质细胞增殖和激活是AD显著特征，小胶质细胞活动受损释放炎症因子、补体成分、趋化因子及自由基等炎症介质，以及对Aβ的反应改变可增加AD风险；另外，小胶质细胞可通过吞噬突触介导突触丢失，以及加剧Tau蛋白病理变化损伤脑部神经元，促进AD发展[50-51]。研究表明，早期麦粒灸介入治疗可抑制星形胶质细胞标志蛋白GFAP及小胶质细胞特异性蛋白Iba-1表达，说明艾灸可抑制胶质细胞增殖、激活所诱发的神经炎症反应，保护神经元，从而延缓AD病理发展[52]。

2.4.4 促进神经元修复和再生

姜美驰等[53]研究发现，艾灸能有效减少炎症因子白细胞介素（IL）-1表达，抑制炎症介质前列腺关键酶COX1、COX2合成，促进受损神经元恢复和再生，提高AD大鼠学习记忆能力，进而增加IL-2表达，提升机体免疫力，从而防治AD。

2.5 影响突触可塑性

突触可塑性是一种神经元连接强度的活动依赖性变化，被认为是与学习和记忆能力有关的重要组成部分[54]，而突触可塑性的细胞和分子机制失衡与AD患者大脑区域神经退化等病理发展相关[55-56]。BDNF广泛表达于中枢神经系统，在维持突触结构和功能完整性及其稳态中发挥核心作用[57]，是调节海马突触可塑性和记忆储存的关键分子[58]。突触素存在于突触前囊泡膜中，为钙离子结合蛋白，参与神经递质释放，可促进神经再生及修复，与突触结构可塑性密切相关，可作为评价突触结构和功能完整性的关键指标。

林瑶等[59]研究发现，艾灸可上调AD模型小鼠海马内突触素、BDNF、p-TrkB表达，其机制可能是通过激活BDNF/TrkB通路，调节突触可塑性。钙离子稳态失调可诱导突触缺陷，影响突触可塑性并促进Aβ斑块和NFT的沉积，在AD发病机制中起着重要作用[60]。杨淑荃等[61]研究发现，压灸百会联合多奈哌齐片与单用多奈哌齐片相比，可有效调节血清钙离子水平，改善轻、中度AD患者认知功能及日常生活自理能力。

2.6 调节脂质代谢异常

脂质作为细胞膜的基本成分，在维持大脑功能中发挥重要作用，脂质稳态的破坏（如胆固醇等代谢异常）与神经系统疾病（如AD等）有关。脂联素作为脂肪细胞因子，在脂质代谢调节中发挥重要作用，因此可通过促进脂肪酸氧化和抑制脂质合成调节脂质代谢，达到降脂作用。赵彩娇等[62]艾灸AD大鼠“神阙”“足三里”预刺激，结果显示，大鼠血清脂联素含量及脂肪组织中脂联素mRNA、脂联素受体表达水平均显著升高。三羧酸循环（TCA）是有氧代谢和3种营养素（糖、脂肪和蛋白质）相互转化的主要代谢途径。Ha等[63]研究发现，艾灸和艾烟都可通过调节TCA和脂肪酸代谢改善AD动物的学习记忆能力。

3 小结

AD是代表性的神经退行性疾病，其发病原因复杂，涉及众多机制途径。作为中医传统治疗方法，艾灸可不同途径、不同靶点、多层面干预AD病理进程。上述研究表明，艾灸可通过直接调控Aβ、Tau蛋白等异常沉积，或通过保护BBB结构和功能完整性、调节细胞自噬水平、影响突触可塑性、调节脂质代谢异常等间接干预Aβ、Tau蛋白等异常降解和清除，以及通过抑制神经元异常凋亡和死亡、促进神经营养因子表达、抑制炎症反应、促进神经元修复和再生等途径防止神经元丢失，参与AD防治。目前研究尚有一定局限性：①缺乏艾灸操作效应因素，如灸法、灸量、频率、时间等与AD防治效果相关性的比较；②艾灸防治AD的不同机制研究证据不足；③缺乏AD不同证型的辨证取穴处方；④相关机制研究以动物模型为主，不能作为最终依据，临床研究证据不足。建议今后应在循证医学理论指导下，加强研究设计的严密和多样性，以有效指导艾灸对AD的防治，并补充相关领域研究的不足。