生酮饮食对阿尔茨海默病影响的研究进展

陈佳丽，王亚萍，张紫钰，陈海英

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种慢性进行性中枢神经系统性疾病，主要的病理学特征是在大脑中形成的淀粉样斑块和神经纤维缠结(neuro fibrillary tangles，NFTs)，并伴有突触和神经元的丢失，从而造成认知功能障碍，最终导致痴呆[1]。截止到2021年，中国老年人人口已达1.86亿[2]，其中有920万痴呆症患者，约62.5%是由AD引起的。AD具有高患病率、高死亡率、且病程长等特点，需终身服药，其经济成本相当于癌症、心脏病和脑卒中成本的总和，给家庭和社会造成沉重负担。目前，AD已成为日益严重的社会公共卫生问题。

1 生酮饮食概述

生酮饮食(ketogenic diet，KD)属于饮食营养干预疗法中的一种，现阶段已成为神经退行性疾病患者治疗的一种有效疗法。生酮饮食是一种由高脂肪(80%～90%)、适量蛋白质(6%～8%)、低碳水化合物(约2%)和少量维生素及矿物质组成的饮食结构[3]。

生酮饮食应用于疾病治疗的历史源远流长。1923年，其作为一种非药物疗法用于治疗难治性癫痫[4]。此外，生酮饮食也可对其他疾病产生有利影响，例如减轻肥胖，延缓肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的疾病进展[5]、促进创伤性脑损伤的恢复、治疗痤疮、减慢癌症疾病进展和改善代谢紊乱状况。

2 生酮饮食与AD

高龄是AD的主要危险因素，年龄增长常伴随脑老化的发生。大量基础研究表明，AD的发病机制主要为淀粉样蛋白级联，Tau蛋白过度磷酸化，氧化应激以及免疫炎症机制等[6]。生酮饮食的代谢产物为酮体及其衍生物，且酮体对老化的脑细胞具有神经保护作用[7]，它们的产生可以增强线粒体功能，减少炎症和凋亡介质的表达[8]。

流行病学调查结果显示：认知功能下降与饮食之间存在显著关联性[9]，科学的饮食结构可以减缓AD的发生和发展。因此，它作为AD等神经退行性疾病的潜在疗法逐渐引起了人们的兴趣。

2.1 生酮饮食可改善大脑能量代谢 认知功能的进行性损害与神经精神症状以及大脑区域葡萄糖代谢异常有关[10]。在AD的发生发展过程中，由于突触丢失/死亡或神经元功能障碍，导致脑葡萄糖利用率不足，疾病恶化为慢性脑能量剥夺，最终加重神经元功能障碍，其代谢表现为脑细胞对葡萄糖摄取和利用减少以及脑能量代谢受损[11]。当脑内葡萄糖代谢异常时，脑胰岛素代谢水平及信号传导通路也随之改变。而脑胰岛素代谢水平对认知功能有直接影响[12]，其可参与β-淀粉样蛋白(Aβ)的代谢及Tau蛋白的磷酸化[13]。此外，脑内Aβ沉积会损害胰岛素信号传导通路，使患者在脑胰岛素缺乏的同时出现脑胰岛素抵抗，最终对认知功能产生不利影响[14]。脑胰岛素代谢水平可受饮食行为影响。研究证实在生酮饮食期间，碳水化合物摄入量减少使脑胰岛素水平下降，从而导致血糖水平和IGF-1信号水平降低，改善脑内Aβ沉积状况，最终达到改善患者认知功能的目的[15]。

一方面，在生酮饮食干预期间，三羧酸(TCA)循环的代谢效率降低，身体能量供应源自线粒体中的脂肪酸氧化产生的乙酰辅酶A。乙酰辅酶A可在肝脏中形成三种酮体：β-羟基丁酸(β-HB)、乙酰乙酸酯和丙酮[16]，这些物质可进入血液循环，被大脑、心脏和肌肉利用[17-18]。此外，酮体可增加线粒体氧化诱导的三磷酸腺苷(ATP)生成，促进线粒体氧化代谢，增加细胞能量储备，以保障大脑在代谢过程中的能量需求[19]。生酮饮食通过促进乙酰辅酶A和ATP生成，使血液中酮体浓度升高，在血浆葡萄糖减少时为大脑继续供能[20]。另一方面，生酮饮食通过促进线粒体生物合成，增加线粒体解偶联蛋白(UCP)活性，产生脑ATP和磷酸。生酮饮食可在能量相对不足的情况下增加代谢效率并维持能量代谢稳定[21-22]。最后，生酮饮食通过减轻AD患者脑能量代谢受损状况，从而达到改善认知功能、提高日常生活自理能力或提高患者生活质量的目标。以上研究均证实生酮饮食可以防止因脑能量代谢不足导致的神经元损伤，从而有助于预防和治疗AD[23]。

2.2 生酮饮食可减轻炎症、缓解氧化应激损伤

炎症和氧化应激反应是AD神经病理学中公认的两个基本因素，也是导致神经元损伤的基本神经毒性机制[24]。

线粒体在维持神经元结构和突触功能等方面发挥关键作用，是参与细胞抗氧化应激过程的一个重要组成部分[25]。氧化应激主要是由于过量的活性氧(ROS)产生，ROS主要由线粒体产生[26]。当线粒体功能受损，ROS含量增加，导致细胞兴奋性毒性损伤[27]。研究发现：生酮饮食可通过提高AD模型小鼠血清β-HB水平来调节线粒体复合体Ⅰ(complex Ⅰ)和线粒体复合体Ⅱ(complex Ⅱ)的表达，降低线粒体内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)水平并减少ROS的产生，增强对细胞的保护，从而预防Aβ神经病理学的发展。此外，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)是ROS形成的关键限速酶[28]。生酮饮食可通过增强动物体内GSH-Px水平提高总抗氧化能力，通过促进谷胱甘肽的生物合成，提高代谢效率并减少ROS的形成，从而对AD动物发挥神经保护作用[29]。

炎症水平与认知功能密切相关。全身炎症水平升高可导致认知功能衰退，从而增加AD患病风险[30]。机体内促炎因子增多可导致炎症反应发生。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)是炎性小体形成的一种蛋白复合体，可诱导促炎因子释放，使机体发生炎症反应[31]。Min Guo等[32]通过进行体内试验发现，β-HB可减少ROS的生成，阻止NLRP3炎性小体活化，达到缓解氧化应激及抑制炎性反应的目的。在脂多糖及肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 诱导的炎症模型中，β-HB可降低促炎蛋白(COX-2、iNOS)的表达水平、抑制促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2/MCP-1)的 激 活 和阻断NF-κB信号传导通路，从而起到抗炎作用[21，33]，改善认知功能，最终达到延缓AD疾病进展的目的。

由于神经系统疾病大多伴随线粒体功能障碍，而生酮饮食可改善线粒体功能，维持突触结构的稳定性，抑制氧化应激及全身炎症反应，最终改善认知功能，保护神经系统。

2.3 生酮饮食可调节神经递质传递 肠道微生物群可影响神经递质传递[34]，参与AD的发病过程[35-36]。肠道内含有大量微生物和病原体，可通过局部或循环微生物代谢物发出信号，影响宿主各个系统的功能，如神经系统[37]。肠道微生物群多样性的减少与疾病的发生发展密切相关。当多样性减少时会引发大脑中的多种病理，如炎症、脑血管变性、Aβ沉积和Tau病理[38]。

Aβ是AD中的主要病理蛋白。Aβ的产生和沉积是影响AD进展和预后的重要因素。γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的一种重要的抑制性神经递质。当肠道微生物群中革兰氏阳性菌减少，在中枢神经中GABA则随之减少，导致神经递质水平降低、Aβ沉积以及AD的发生发展。

年龄、遗传背景和饮食等各种因素都会影响肠道微生物群，其中最重要的是饮食因素。通过对AD模型小鼠进行40 d的生酮饮食治疗后，发现小鼠脑中的可溶性Aβ沉积物水平降低25%[39]。生酮饮食影响肠道微生物群主要是通过减少GABA合成和改变GABA转氨酶活性[40-41]，减少Aβ沉积，进而发挥神经保护作用[42]。此外，生酮饮食可增强患者脑血管功能，促进Aβ清除，降低AD的患病风险[43]。因此，生酮饮食可用于以减缓AD的疾病进展过程或改善认知功能缺陷症状。

2.4 生酮饮食可改善血脑屏障功能，增加脑血流量 血脑屏障功能和脑血流量对认知能力有重要影响。血脑屏障功能受损与神经炎症、突触功能障碍和精神疾病的发生密切相关。脑血流量减少可增加焦虑、抑郁和痴呆的患病风险。

由于血脑屏障严格调节血液和实质之间的离子、分子和细胞的运动，因此对保护中枢神经系统及维持其功能至关重要[44]。血脑屏障完整性与Aβ沉积有密切联系[45]，Aβ沉积会对血脑屏障完整性产生不利影响[46]。参与血脑屏障交换及Aβ沉积过程的受体和转运蛋白主要有以下几种：低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)和P- 糖蛋白(P-gp)，参与Aβ从脑向血液的流出过程，可改善脑内Aβ 沉积状况[47]；晚期糖基化终末产物(RAGE)，参与Aβ从血液向脑的流入过程，增加脑内Aβ 沉积状况。酮体可显著提高LRP1 和P-gp的表达水平，加速Aβ清除过程，从而改善认知功能[48]。

与脑血流量大小密切相关的蛋白是雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。mTOR是一种蛋白激酶，mTOR的抑制对增强神经血管功能、保持白质完整性和维持长期记忆有关。一氧化氮(NO)是一种血管扩张剂，一氧化氮合酶(eNOS)是NO合成中的关键酶，可调节血管生理机能[49]。研究显示，生酮饮食组小鼠可通过抑制mTOR 信号通路传导促进eNOS激活，增加NO的释放，从而提高脑血流量[50-51]。

生酮饮食可通过增加P-gp蛋白质表达水平和转运活性、增强神经血管功能中的脑血流量，并通过抑制mTOR信号传导通路增加内皮型eNOS蛋白表达来增强血脑屏障的功能从而发挥神经保护作用[40]。

3 生酮饮食对AD患者的干预作用

3.1 生酮饮食可以提高AD患者的认知 Taylor Matthew-K等[52]的一项单臂研究显示，通过对15名AD患者进行生酮饮食治疗，11名受试者提高了认知分数。但该项测试由于缺乏对照组，不能排除其他影响因素对试验的干预作用。Brandt Jason等[53]的一项随机对照试验提供了关于12周改良阿特金斯饮食法与其他推荐饮食对14名轻度认知障碍或AD患者的影响的初步数据，研究发现患者记忆评分有所提高。

3.2 生酮饮食可以降低糖化血红蛋白 Phillips Matthew-C-L等[54]的一项随机交叉试验通过对26名AD患者进行两阶段交叉试验(两个12周的改良生酮饮食治疗期，中间有10周清除期)，结果发现与低脂健康饮食指南的常规饮食相比，应用生酮饮食的患者日常活动功能有所改善且生活质量显著提高。此外，该组患者的体质量、体重指数和糖化血红蛋白(HbA1C)显著降低，高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和总胆固醇升高。

目前，生酮饮食应用于临床实践的相关研究及报道相对较少，但将生酮饮食应用于AD患者的临床治疗前景广阔，因此需要进一步的研究。

4 小结和展望

综上所述，生酮饮食可影响AD的认知功能，从而延缓疾病进展，但具体机制尚待研究。这启示我们未来的研究需要证明酮体对脑内神经元的保护特性可以影响或预防与AD相关的临床功能(如认知功能或生活自理能力等) 受损状况。现阶段，只有有限的证据表明生酮饮食在AD患者中的有用性。生酮饮食作为AD治疗的一种潜在治疗手段，为延缓AD的疾病进展提供了全新的治疗思路。此外，目前大多数研究的主要不足之处在于以下几个方面：纳入的样本较少，规模很小且通常不受控制；测评结局指标较局限；只关注对认知的短期影响，缺乏关于生酮饮食对AD患者的大型、长期、随机、对照实验；生酮食物的选择种类较单一。以上不足之处望在今后的临床试验中有所改善。

在AD患者的治疗过程中，联合方法被证明能够在预防及延缓AD疾病进展等方面发挥有益作用。因此，未来的研究也应该侧重于与其他疗法联合来探究对老年人和AD患者神经认知能力下降的影响。