慢性阻塞性肺疾病合并外周血管疾病的研究进展

杜丽蓉 刘先胜,2 王锐英

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD),简称慢阻肺,是一种异质性肺部状态,以慢性呼吸道症状(呼吸困难、咳嗽、咳痰)为特征,是由于气道异常(支气管炎、细气管炎)和/或肺泡异常(肺气肿)导致的持续性(常为进展性)气流阻塞[1]。我国慢阻肺患病人数接近1亿,在60岁以上人群中患病率高达27%[2],已经成为一种严重的社会公共卫生问题。有效预防慢阻肺病情发展及相关的合并症目前已成为临床研究的重点。外周血管疾病(peripheral vascular disease,PVD)是慢阻肺合并症中的一种,近年来受到了广泛关注。PVD是慢性进行性外周血管循功能障碍相关疾病,可发生于全身多处血管,导致靶血管发生动脉粥样硬化、血管狭窄、血栓形成等[3]。慢阻肺合并PVD后将导致患者病情加重、病死率升高、预后不良,但目前临床工作中常发生漏诊。因此,本文就慢阻肺合并外周血管疾病的流行病学、病理生理机制、影响、早期筛查、治疗原则及其生物标志物等方面进行简要阐述,旨在提高临床工作人员对慢阻肺合并PVD正确认识,提高慢阻肺的规范化综合诊治水平。

一、慢性阻塞性肺疾病与常见的外周血管疾病

1 动脉系统 外周动脉疾病(peripheral arte rial disease,PAD)广义上是指除心脑血管以外的动脉疾病的总称,包括颈动脉、四肢动脉、内脏动脉等疾病,最常累及下肢动脉[4]。狭义的PAD是指下肢动脉粥样硬化性狭窄或闭塞病变,即下肢动脉硬化性闭塞症(arteriosclerosis obliterans,ASO)[5]。所以下文中讨论的PAD是指狭义的PAD。

(1)下肢动脉硬化性闭塞症 下肢动脉硬化性闭塞症(ASO,又称PAD)是动脉粥样硬化累及下肢动脉导致动脉狭窄或闭塞而引起肢体缺血症状的一种慢性疾病。慢阻肺患者罹患PAD风险增高,但确切患病率尚不明确,相关流行病学报道差异较大。德国一项研究提示慢阻肺合并PAD的患病率为8.8%,较非慢阻肺患者升高(5.9%)[6]。瑞士一项研究显示慢阻肺中PAD的发生率为43%,亦显著高于非慢阻肺组(24%)[7]。此外PAD 的发生亦与慢阻肺严重程度有关,肺功能越差,合并PAD风险越高[6,8]。未来还需要多国家、多中心、多人种的流行病学调查慢阻肺合并PAD的确切患病率。

间歇性跛行是PAD主要临床表现之一,但研究证实仅有约10%的早期PAD患者有典型的间歇性跛行症状,高达40%的患者甚至无腿部不适症状[9]。此外许多患者认为跛行仅仅是由于“变老”,这使得慢阻肺合并PAD早期识别更为困难,导致大部分患者就诊时往往已出现严重症状,甚至面临截肢可能。合并PAD导致慢阻肺更频繁的急性加重、死亡率增加和肺功能损害加重[10],此外还会显著影响慢阻肺患者的运动能力和生活质量,导致高呼吸困难评分和6 min步行距离下降[6,11]。因此早期识别PAD并及时予以治疗对于改善慢阻肺患者预后具有重要意义。

临床上目前关于PAD的初步诊断常采用下肢动脉超声,但由于患者通常无明显症状、医疗保健费用限制等因素,对于慢阻肺患者而言,下肢动脉超声不是一个常规检查,这使得慢阻肺合并PAD早期诊断困难。因此寻求有效的临床非侵入性筛查工具至关重要,研究显示下列指标或血清标志物可能成为慢阻肺合并PAD的有效预测因素。① 踝肱指数(ankle brachial index,ABI):ABI是PAD诊断的非侵入性金标准,稳定期慢阻肺患者ABI<1与4年死亡率增加相关[12]。② 颈动脉内膜中层厚度(intima media thickness,IMT):IMT可以作为检测或排除下肢PAD存在的诊断工具。Kalka等人发现IMT在慢阻肺合并PAD的患者中显著增加,其预测PAD的AUC值为 0.996,以0.7 mm作为临界值,灵敏度为 98%,特异度为86%[13]。③ 抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody,ACA):近年来有学者发现ACA可能参与慢阻肺合并PAD的发病[14-15]。但目前ACA对于慢阻肺合并PAD患者的预测价值尚缺少足够的循证医学证据,因此还需要进一步的研究来阐明ACA是否可以作为临床环境中的生物标志物。④ 运动后心率恢复(heart rate recovery,HRR):研究发现HRR≤12次/min与慢阻肺患者PAD风险增加显著相关[16]。

(2)颈动脉粥样硬化 颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis,CAS)是动脉粥样硬化在颈动脉的表现,其与心脑血管疾病的发生关系密切,但在慢阻肺患者中的关注度不足。慢阻肺合并CAS约为74.7%,高于非慢阻肺组(54.9%)[17],且肺功能越差,颈动脉壁增厚发生率越高,CAS风险越大[18-19]。慢阻肺合并CAS与其表型有关,与非急性加重患者相比,急性加重表型慢阻肺合并亚临床动脉粥样硬化的风险高3倍[20]。同样 Qvist等学者[21]发现伴有咳嗽、咳痰等呼吸系统症状的慢阻肺患者的动脉僵硬程度显著增加,这提示慢阻肺急性加重频率和严重程度也可能促进动脉粥样硬化的发展,因此临床上应加强对于急性加重表型、慢性支气管炎表型慢阻肺患者人群血管病变风险的筛查。

大多数早期CAS患者没有明显的临床症状,多为头晕、头痛等轻型症状。合并CAS使慢阻肺患者心血管死亡率增高[22],而慢阻肺本身又会促进CAS发生发展形成恶性循环。因此,对于慢阻肺患者而言,若能早期发现CAS并给予相关干预措施,可影响疾病的进程和发展。

目前临床上判断是否存在CAS及其病变程度的常用方法是颈动脉多普勒超声及血管造影,寻找便捷和价格低廉的标志物来预测慢阻肺是否合并CAS以及预后,对疾病的早期发现和治疗指导有重要作用。① 颈动脉内膜中层厚度(intima media thickness,IMT)和颈动脉斑块:颈部多普勒超声测定的IMT和颈动脉斑块作为评定早期动脉粥样硬化的观察指标,目前已经为国内外大多数学者接受。有研究数据表明慢阻肺患者颈动脉IMT平均值及颈动脉斑块发生率分别为0.8 mm和65%,均高于对照组的0.7 mm和30%[19]。此外较高的IMT与慢阻肺患者心血管死亡率增高,两年生存时间缩短有关[22]。② 超敏C-反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP):hs-CRP水平升高与慢阻肺患者多发性动脉粥样硬化及血流动力学异常相关,长期高hs-CRP血症可能促进动脉血管病变的发展。③ 尿酸(uric acid,UA):血UA水平升高及高尿酸血症使颈动脉粥样硬化的发病风险显著增加[23],UA水平与慢阻肺患者动脉血管病变严重程度相关,慢阻肺合并颈动脉狭窄组患者UA表达水平升高[24]。④ 维生素D:维生素D通过多种机制对慢阻肺和动脉粥样硬化发挥保护作用[25-26]。已有研究证实血清维生素D水平越低,合并CAS风险越高,但是仍缺乏维生素D在慢阻肺合并CAS早期识别及预测预后方面的高敏感性和特异性研究,仍需要后续大量的研究加以证实。⑤ 血清基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinase,MMP):MMP-1和MMP-12水平可能是慢阻肺合并颈动脉斑块的独立预测因子[27],因此MMP在早期诊断慢阻肺合并CAS可作为有潜力的生物标志物。⑥ 葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78):IMT≥0.9 mm的慢阻肺受试者GRP78 IgG自身抗体浓度显著升高[28]。

2 静脉系统 静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)是深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞 (pulmonary embolism,PE)的统称,是慢阻肺尤其是急性加重期患者的潜在致命性合并症。现有的关于慢阻肺合并VTE患病率的研究报道,研究方法和结果差异较大,但其仍具有较高的发病率和病死率。相关研究数据显示,慢阻肺急性加重合并 VTE 的发病率高达 5%～29%[29],其合并VTE的风险约为无慢阻肺患者的2.5倍[30]。Couturaud等人[31]发现慢阻肺急性加重患者中PE患病率为5.9%,DVT患病率为1.4%。并且VTE风险与慢阻肺严重程度之间存在显著关联[32-33]。

但慢阻肺合并VTE临床表现缺乏特异性,与慢阻肺急性加重临床表现相似,因此单从临床症状有时很难进行鉴别,从而导致诊断及治疗延误,严重影响患者预后及转归。合并VTE的慢阻肺急性加重住院患者的1年死亡率是未合并患者的2倍(61.9%vs31.8%,P=0.01),且住院时间明显延长[34]。与单纯慢阻肺患者相比,合并PE患者3个月死亡率(10.8%vs7.6%)、出血率(4.5%vs2.3%)、PE复发率(1.5%vs1.1%) 均升高[35-36]。尽管随着医学上诊疗技术的提高,临床上对慢阻肺合并VTE的诊断率有所提高,但目前早期识别的频繁错失仍然是有效治疗的主要障碍。因此,对于慢阻肺VTE高危患者早期识别、筛查具有重要意义。

目前临床上关于VTE的诊断而言,计算机断层扫描肺血管造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)、下肢静脉超声及造影是常用的检查方法,但由于CTPA在基层医院尚未应用,部分危重症患者无法耐受CTPA、以及危重患者行床旁双下肢超声时易受仪器限制及操作人员主观性影响,这使得慢阻肺合并VTE难以获得早期诊断。学者们正在积极寻找能够早期、快速、方便识别出慢阻肺合并VTE高危人群的实验室指标,准确评估并指导患者是否需要进一步完善影像学检查及予以抗凝治疗。① 血浆D-二聚体:血浆D-二聚体对慢阻肺急性加重期患者合并PE诊断敏感度、特异度和阴性预测价值分别为88.9%、42.5%和94%[37-38]。② 甲状腺激素:慢阻肺急性加重继发VTE患者血清总三碘甲状腺原氨酸、游离三碘甲状腺原氨酸和促甲状腺激素水平明显降低[39],故对于临床中高度怀疑VTE的慢阻肺患者,甲状腺激素水平检测有望成为一项辅助诊断的血清学指标。③ 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy):高同型半胱氨酸血症与慢阻肺患者VTE风险增高有关,血浆Hcy每增加5μmol/L,风险增高60%[40]。④ 细胞分布宽度标准差(red blood cell distribution width-standard deviation,RDW-SD):RDW-SD在慢阻肺合并PE的患者中显著增加,其预测PE的AUC值为 0.737,以44.5作为临界值,敏感度为80%,特异度为 64.7%[41]。⑤ 血小板分布宽度(platelet distribution width,PDW):在合并PE的稳定期慢阻肺患者中PDW更高,且与PE风险增加相关[42]。⑥ C1q肿瘤坏死因子相关蛋白(C1q tumor necrosis factor-related protein,CTRP):CTRP是脂肪组织细胞分泌的一类新型脂肪因子,参与慢阻肺的发生、发展。慢阻肺合并PE的患者血清CTRP-4、CTRP-9高表达,可能是导致患者死亡的独立危险因素[43],其预测临床结局效果较好,具有一定的应用价值。⑦ 血液中单核细胞与大血小板比值(monocyte to large platelet ratio,MLPR):可被用于预测慢阻肺急性加重期患者PE的发生,其诊断准确性与CTPA之间有很好的一致性[44]。因此MLPR可能作为慢阻肺合并PE的简便筛选方法之一,用于可能需要进一步使用影像技术诊断PE的患者。⑧ MicroRNA(miRNA):Ling Peng等人[45]发现慢阻肺急性加重合并PE患者血清miR-1233和miR-134水平显著升高,可作为临床识别慢阻肺急性加重是否合并PE的潜在生物标志物。

二、慢阻肺合并外周血管疾病的可能机制

慢阻肺与PVD存在共同的发病机制,目前对于二者关联性机制尚未完全阐明,可能通过以下病理生理机制相互影响,如全身炎症反应、氧化应激、持续性缺氧、自主神经功能紊乱等。

1 慢性持续缺氧 慢阻肺患者因长期气流受限常有慢性缺氧表现。① 慢性或间歇性缺氧可通过激活炎症通路、上调炎症介质、趋化因子、黏附分子等的下游表达,导致多种炎症细胞的活化,进而引起血管炎症损伤促使动脉粥样硬化进展[46]。② 缺氧还可以通过改变血流动力学来影响动脉粥样硬化的发生。健康受试者暴露在氧饱和度低于80%低氧环境1小时后,心率增快、心脏指数增加及动脉反射波增强指数反应性降低[47],提示健康人经历急性短期缺氧后会出现血流动力学改变。③ 低氧导致血小板活化、继发性红细胞增多等,导致血液黏滞度增加,形成血液高凝、易栓状态。综上所述,慢阻肺患者缺氧可能会促发PVD的发生发展。

2 全身炎症 慢阻肺被公认为是一种炎症性疾病。全身炎症在PVD的发病机制中起重要作用,参与动脉粥样硬化斑块的发生发展。① 慢阻肺可导致全身炎症反应,炎症介质激活血管内皮,引起内皮功能障碍,血管通透性增加,氧化型低密度脂蛋白摄入增加,从而促进动脉粥样硬化斑块形成[48]。② 巨噬细胞分泌基质降解蛋白酶和细胞因子可导致斑块的外纤维帽分解,组织因子释放入血从而引发凝血级联反应和血栓形成[49]。③ 血管周围脂肪组织富含基质细胞和脂肪细胞,其在炎症刺激下会引起内皮功能障碍、促进氧化应激反应、炎性介质释放、炎症细胞招募等,加剧动脉粥样硬化的发生发展[50]。④ 高密度脂蛋白具有抗动脉粥样硬化作用,在炎症感染期间,其水平可能会显著下降。因此炎症可通过影响脂质代谢促进动脉粥样硬化形成。

3 氧化应激 氧化应激在慢阻肺并发PVD中发挥重要作用。① 活性氧(reactive oxygen species,ROS)可直接使血管内皮细胞受损,导致内皮依赖性舒张功能障碍,并刺激平滑肌细胞增殖与肥大,从而使血管重构。② 氧化应激使低密度脂蛋白转化为致动脉粥样硬化形式的氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,Ox-LDL),Ox-LDL的形成可以下调内皮细胞NO合酶的表达和功能,导致NO活性表达下降,NO活性减弱时可通过增强内皮细胞中黏附分子-1及单核细胞趋化蛋白-1的表达使其功能增强,从而导致了泡沫细胞的加速形成。③ 氧化应激在放大炎症过程中也起重要作用,氧化敏感转录因子的激活可导致促炎基因转录增加,氧化应激增加,引起炎性因子和炎性介质从肺部溢出进入体循环驱动全身炎症反应,诱导内皮损伤[51],最终促进PVD发生。④ Ox-LDL诱导血小板的活化,活化的血小板释放的趋化因子介导内皮功能障碍、泡沫细胞形成和ROS产生,有利于斑块的进展。⑤ ROS还可以激活基质金属蛋白酶(MMP)和基质降解酶的表达,促进细胞外基质和纤维帽肩部的胶原降解,使纤维帽结构逐渐薄弱,加快斑块破裂,导致血栓栓塞形成,促进动脉粥样硬化进展[49]。

4 自主神经功能紊乱 自主神经系统包括交感神经系统和副交感神经系统。慢阻肺患者长期的低氧和高碳酸血症、胸内压的增加、气流受限导致呼吸肌做功增加、全身炎症反应等均会影响自主神经系统的活动,从而导致机体交感神经兴奋性增加[52-53]。而自主神经紊乱可能导致内皮、血管功能及代谢紊乱,进而升高机体促炎细胞因子水平和血压水平,从而加速动脉粥样硬化的发生、发展[54]。

三、早期预防及治疗原则

预防PVD,应首先要去除患者的危险因素,包括控制血压、血糖、血脂,并劝导患者戒烟、积极治疗肺部疾病等。此外对慢阻肺急性加重住院患者进行常规血栓和出血风险评估、加强常规生物标志物监测及管理,对改善症状、延迟动脉粥样硬化进展及降低血栓发生风险等具有重要意义。

当明确慢阻肺患者合并PVD时,应按照相应的指南进行长期管理。PVD病人常使用他汀类药物治疗,有研究表明他汀类药物作为慢阻肺患者常规治疗具有改善患者肺功能、抗炎、优化CAT评分等作用[55-56],因此有学者认为可以积极地向慢阻肺患者开具他汀类药物,特别是那些可能患心血管疾病的高风险患者[57],但具体的指征、剂量等目前尚无定论,未来还需要进行相关的临床研究来探索慢阻肺患者预防动脉粥样硬化口服他汀类药物的时机、药物的选择、疗程等。

四、小结

慢阻肺患者以老年人居多,老年患者易多病共存,PVD作为慢阻肺的一种合并症,临床医师对其关注度不足,且临床上生物标志物、风险评估模型尚未建立建全,因此极易被忽视。临床医师在日常的慢阻肺患者管理中应进一步提高对老年慢阻肺合并PVD的防治能力,有计划地进行早期筛查从而予以规范化、标准化的预防、管理及干预,最终延缓其发展过程。