无创呼吸机治疗对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者骨钙素和认知功能障碍的影响

2023-03-09马晓蓉张静宜宗运之王勇

实用医学杂志 2023年2期

马晓蓉张静宜宗运之王勇

1首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸与危重症医学科（北京 100038）；2北京急救中心（北京 100031）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种常见的睡眠呼吸障碍疾病，由于上气道梗阻，导致睡眠中反复发生缺氧和再氧合，氧化和抗氧化系统的平衡被打破，诱发氧化应激过程增强，进一步产生OSAHS 器官功能损伤［1-3］。继发于慢性间歇低氧状态的氧化应激反应可导致认知功能障碍［4］。近年多项动物和临床研究表明骨钙素参与大脑神经递质和合成并影响认知功能［5-7］。国内外多项研究表明，OSAHS 患者存在认知功能障碍［8-10］，但是，OSAHS 患者骨钙素水平是否存在异常，以及氧化应激是否与骨钙素水平异常相关，目前尚不清楚。在本研究中，我们通过测定OSAHS患者骨钙素，抗氧化能力以及认知功能情况，并观察无创通气治疗的影响，以进一步探讨OSAHS 患者认知功能异常与骨钙素水平的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象自2020年9月至2021年9月，在首都医科大学附属北京世纪坛医院睡眠监测中心因夜间打鼾、日间嗜睡、记忆力下降等就诊的人群，进行多导睡眠（polysomnography，PSG）监测确诊为OSAHS。入选男性患者98 例，对照组为我院健康体检者经PSG 监测除外OSAHS 的男性42 例。两组间体质指数（body mass index，BMI）分别为（28.21 ± 5.3）、（29.20 ± 3.0）kg/m2，两组间比较差异无统计学意义（t= -1.126，P= 0.261）。

1.2 入组标准经PSG 检测，符合OSAHS 的诊断标准：阻塞性呼吸暂停指口鼻气流消失或明显减弱（较基线幅度下降≥90%），持续时间≥10 s，同时胸腹呼吸运动存在；低通气指睡眠过程中口鼻气流较基线水平下降≥30%伴有SpO2下降＞4%，持续时间≥10 s，或者口鼻气流较基线水平减低≥50%并伴有SpO2下降＞3%，持续时间≥10 s。根据呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）和夜间脉搏最低血氧饱和度（Lowest pulse oxygen saturation，LSpO2）将病情分为轻度（AHI 5 ～15 次/h，LSpO285% ～90%），中度（AHI 15 ～30 次/h，LSpO280% ～84%），重度（AHI ＞30 次/h，LSpO2＜80%［11］。

1.3 排除标准（1）既往有骨骼系统疾病，如脆性骨折，尤其是髋部、尺桡骨远端及椎体骨折史。（2）目前和（或）近半年曾经吸入、口服或静脉应用过糖皮质激素。（3）入组前1年内患有其他影响骨骼代谢的系统性疾病，如肾功能不全及甲状腺、甲状旁腺疾病。（4）入组前1年内曾服用过影响骨骼代谢的药物。（5）有脑血管病史或头颅影像有脑血管表现，既往有颅脑肿瘤、头颅外伤等疾病史；既往有抑郁症或其他精神疾病导致的认知障碍者；有酗酒及滥用精神类药物史。本研究方案得到首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准（伦理学审批编号：sjtkyll-lx-2017（21），入组患者均签署知情同意书。

1.4 方法

1.4.1 PSG 监测患者于睡眠监测中心进行整晚PSG 监测（美国Embla N7000 多导睡眠监测系统）。观察参数包括：（1）AHI：平均每小时呼吸暂停与低通气的次数之和；（2）氧减指数（oxygen desaturation index，ODI）；（3）夜间LSpO2、夜间脉搏平均血氧饱和度（Mean pulse oxygen saturation，MSpO2）。

1.4.2 问卷评估患者填写Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）问卷，应用简易智能状态检查量表（mini mantal state examination，MMSE）评估认知功能，总分30 分，＜27 分为认知功能障碍，≥27 分为认知功能正常。

1.4.3 标本采集及检测患者在次日晨起PSG 监测结束后留取空腹静脉血，分离血清标本后至于-80 ℃冰箱保存。测定骨钙素度和总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAOC）浓度，严格按照说明书要求进行。无创呼吸机治疗半年后复查血清骨钙素、TAOC 水平。

1.4.4 无创呼吸机治疗遵循自愿原则，选择28例重度OSAHS 患者进行无创呼吸机治疗，模式为持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP），呼吸机选用美国德百世（Devilbiss）DV54，平均每天治疗（5.9 ± 2.1）h，治疗半年后进行PSG 监测。

1.5 统计学方法应用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料用均数± 标准差表示，两组数据之间比较采用两独立样本t检验，非正态分布变量以M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU检验。相关性分析采用Pearson 相关系数检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OSAHS 患者组和对照组间一般临床资料、睡眠监测指标、血液学指标比较入选OSAHS 患者组98 例，其中轻中度组44 例，重度组54 例，正常对照组42 例，均为男性。两组间一般临床资料、各指标比较见表1。

表1 OASHS 患者组和对照组，OSAHS 轻中度组和重度组间各指标比较Tab.1 Comparison of general indexs between the OSAHS patients and control group，mild-moderate and severe groups in OSAHS patientsM（P25，P75）/（±s）

t/Z 值P 值t/Z 值P 值年龄（岁）AHI（次/h）ODI（次/h）骨钙素（ng/mL）TAOC（U/mL）MMSE 总分定向力记忆力注意力和计算力回忆能力语言能力OSAHS 患者组（n=98）42.1± 8.7 44.45（27.55，63.10）41.45（29.00，64.88）19.04± 8.00 6.40（5.41，7.60）24.76± 2.06 8.24± 1.12 2.40± 0.60 4.05± 0.97 2.65± 0.58 7.86± 1.11对照组（n=42）41.0± 7.6 2.80（1.88，3.80）3.35（2.70，4.03）23.21± 9.40 8.08（7.08，9.29）28.90± 1.67 9.36± 0.82 2.88± 0.32 4.57± 0.72 2.83± 0.45 8.28± 0.96 0.762-9.539-9.213-2.679-4.620-2.967-5.789-4.644 2.616 1.607 1.917 0.199＜0.001＜0.001 0.008＜0.001 0.004＜0.001＜0.001 0.010 0.111 0.058 OSAHS 轻中度组（n=44）42.6± 8.9 20.95（14.98，27.08）25.10（16.55，30.75）23.21± 9.40 6.40（5.45，7.58）25.44± 1.89 8.33± 1.45 2.42± 0.60 4.22± 0.79 2.67± 0.55 7.90± 1.12 OASHS 重度组（n=54）41.8± 8.5 54.55（42.45，70.63）57.75（40.95，69.48）19.04± 8.00 6.09（4.86，6.83）24.05± 2.05 8.16± 1.09 2.32± 0.62 4.15± 0.88 2.57± 0.51 7.28± 1.22 0.460-4.878-6.035-2.679-2.218-1.967-1.789-1.644 1.616 1.577 1.837 0.221＜0.001＜0.001 0.008 0.027 0.157 0.134 0.067 0.078 0.211 0.128

2.2 OSAHS 患者轻中度组和重度组指标比较OSAHS 患者轻中度组和重度组间，AHI、ODI、骨钙素、TAOC 水平比较差异有统计学意义（P＜0.05），MMES 总分及定向力、记忆力、注意力和计算力比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 OSAHS 患者认知障碍组和认知正常组指标比较认知功能障碍组AHI 较认知功能正常组升高，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），骨钙素、TAOC 水平两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 OSAHS 患者认知障碍组和认知正常组指标比较Tab.2 Comparison of serum indexes between the two groups M（P25，P75）

2.4 相关性分析OSAHS患者血清骨钙素与TAOC呈正相关（r= 0.248，P＜0.05）。骨钙素与认知功能及分项得分相关性分析：骨钙素水平与MMSE评分、记忆力、注意力和计算力均呈正相关（r=0.362、0.193、0.325、0.470、0.212、0.057，P=0.017、0.187、0.029、0.001、0.165、0.633）。

2.5 OSAHS 患者无创通气治疗前后指标比较OSAHS 患者遵循自愿原则，28 例重度患者选择进行CPAP 治疗，平均每天治疗（5.9 ± 2.1）h，治疗半年后复查PSG。AHI 较治疗前下降，MMES 总分及定向力、记忆力、注意力和计算力以及TAOC 水平较治疗前升高，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05）。血清骨钙素治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 OSHAS 患者组治疗前后各指标比较Tab.3 Comparison of indexes before and after treatment in OSHAS groupM（P25，P75）/（±s）

AHI（次/h）骨钙素（ng/mL）TAOC（U/mL）MMSE 总分定向力记忆力注意力和计算力回忆能力语言能力治疗前70.15（63.10，81.10）19.98± 8.60 6.13（5.10，7.02）23.71± 2.42 8.79± 0.74 2.50± 0.51 4.00± 0.98 2.54± 0.69 7.85± 0.97治疗后26.3（17.53，35.90）20.77± 7.76 7.34（6.80，8.90）24.64± 2.13 9.11± 0.66 2.86± 0.36 4.50± 0.64 2.64± 0.56 8.04± 0.96 t/Z 值-3.985-0.932-4.167-5.730-2.780-3.387-4.145-1.800-1.987 P 值＜0.001 0.360＜0.001＜0.001 0.010 0.001＜0.001 0.083 0.057

3 讨论

在过去的10年里，研究表明OSAHS 与各种心血管疾病、代谢紊乱以及癌症病死率的增加有关。同时，研究表明［12］OSAHS 与认知障碍有关，70%～80%的阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者诊断OSAHS，而年龄匹配的非阿尔茨海默病对照组OSAHS 的发生率为5.4%。老年女性中的OSAHS 患者（AHI ＞15 次/h）未来发展为痴呆症或轻度认知障碍的风险增加［13］。谢子珍等［14］研究发现，OSAHS 患者蒙特利尔认知功能评估量表（MoCA）评分明显降低，视空间与执行、命名能力、注意力、语言能力、抽象能力、记忆能力及定向力均受损明显。在本研究中，OSAHS 患者与正常对照组相比，MMSE 评分减低，表明其存在认知功能障碍，其中定向力、记忆力、注意力和计算力受损改变最为明显，与上述研究结果一致。KOO 等［15］研究表明，OSAHS 患者存在认知障碍，其主要原因可能是反复发生睡眠呼吸暂停及低通气，睡眠微觉醒引起的睡眠碎片化，以及慢性间歇性低氧血症引起脑白质结构与功能异常，进而发生与认知功能相关的大脑损伤。另外一些研究提出，OSAHS 引起认知功能障碍常见的潜在机制包括慢性间歇性低氧［16］和睡眠片段化，间歇性低氧导致海马区神经元和觉醒活跃神经元丢失造成认知功能障碍。此外，低氧可能会影响血脑屏障的结构和功能［17］，导致微血管通透性改变和微区域氧化过程，所有这些都可能长期改变突触的可塑性，并导致认知障碍［18］。在我们研究中，轻中度组和重度组患者的年龄匹配，虽然组间MMSE 评分以及定向力、记忆力、注意力和计算力比较无明显差异，但均低于对照组，反映OASAHS 患者在疾病早期程度较轻时即可出现认知功能障碍，同时，我们发现，OSAHS 患者中存在认知功能障碍者，其睡眠AHI 较认知功能正常组升高，与陆微微等［19］的研究结果一致。经CPAP 治疗后，随着AHI 的下降，MMSE 评分也较治疗前升高，考虑与夜间间歇缺氧及睡眠结构改善有关。

骨钙素是由成骨细胞特异分泌，常被用作成骨细胞骨形成的血清标记物，与骨的形成和生长有关。近年来，QUEY 等［20］在动物研究模型中发现，循环中的骨钙素穿过血脑屏障，作用于脑干、中脑和海马体，促进参与合成单胺类神经递质的基因的表达，抑制合成γ-氨基丁酸所需的基因，参与认知功能障碍的发生。一项研究［21］发现血清骨钙素水平降低与大脑微结构改变和认知能力下降之间存在联系，由此可推断骨钙素通过潜在的神经调节机制影响大脑微结构，继而改变认知能力。我们研究发现，OSAHS 患者血清骨钙素水平较正常人群下降，骨钙素水平在轻中度和重度组之间，以及认知障碍组和认知正常组之间虽然无明显差异，但均低于对照组，提示OSAHS 患者在临床尚未出现认知功能异常时，其血清骨钙素水平已发生改变，同时，我们研究中骨钙素水平与MMSE 评分、记忆力、注意力和计算力均呈正相关，提示随着骨钙素水平下降，患者出现认知功能异常，其中对记忆力、注意力等的损害会影响患者生活质量，如不给予及时干预治疗，则会进展至认知功能障碍。

阻塞性睡眠呼吸暂停以慢性间歇缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）为特征，与活性氧（reactive oxygen species，ROS）/活性氮（reactive nitrogen species，RNS）和氧化应激升高有关，而氧化应激则影响OSAHS 相关的心脑血管疾病。与单一的抗氧化指标比较，TAOC 是衡量血清净还原Cu2+离子能力的指标，是血清抗氧化分子和氧化剂分子相互中和的结果，因此代表了系统性氧化还原状态的衡量［22］。MORANDI 等［23］第一次通过测量总氧化状态而不是氧化应激标志物来评估肥胖儿童氧化还原状态和血压之间的关系。氧化应激造成NADPH 氧化酶（NADPH oxidase，NOX）过度激活，国内一项研究表明［24］，OSAHS 患者NOX 活性较健康组增强，合并认知功能障碍组NOX 活性较无认知功能障碍组增强，且MoCA 评分与NOX 活性呈负相关。氧化应激在早期AD 和轻度认知损伤（minimal cognitive impairment，MCI）的发病机制中起重要作用。由于大脑中对氧化应激敏感的多不饱和脂肪酸含量很高，故而主要在大脑中发生脂质过氧化［25-27］。在FEVZIYE 等［28］的研究中，AD 患者的血浆8-isPGF2α 水平高于正常对照组，并且MMSE 评分和血浆8-isPGF2α 水平之间呈负相关，这些结果均表明，氧化应激的增加可能与认知能力下降有关。何燕玉［29］发现，中青年OSAHS 患者即出现认知功能障碍，认知功能评分与血清氧化应激水平相关，长期CPAP 治疗能够降低氧化应激水平，但对认知功能改善仍需进一步观察。在我们的研究中，OSAHS 患者TAOC 水平下降，虽然认知正常组和认知障碍组间TAOC 水平比较差异无统计学意义，但均低于正常对照组，该结果反映患者氧化应激增强，抗氧化能力下降，在认知功能正常患者中，早期可能存在氧化应激反应增强。陆微微等［19］的研究发现，OSAHS 组TAOC 水平低于正常对照组，认知障碍组水平虽认知正常组降低，但差异无统计学意义，上述研究结果与我们的一致。但是，我们发现TAOC 水平在轻中度组和重度组间存在显著性差异，提示随着病情加重，抗氧化能力进一步下降，氧化/抗氧化系统失衡，体内ROS 生成增加，并且骨钙素水平与TAOC呈正相关。ROS 介导成骨细胞凋亡，使成骨细胞生成减少，继而引起骨钙素分泌及释放减少；其次，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）/核因子κ-B 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）系统受ROS 影响，ROS 诱导破骨细胞RANKL 的表达，使RANKL 水平升高，RANKL 是破骨细胞分化促进因子；最后，破骨细胞中的NOX参与了ROS 的产生，ROS 进一步促进破骨细胞前体细胞的分化，换言之，氧化应激刺激破骨细胞的生成和分化，进而使ROS 产生增多［30］，使骨形成过程减弱，进而引起骨钙素水平下降，参与认知功能损伤的发生。

CPAP 是临床治疗OSAHS 最常用的方法，已被证明至少部分逆转了部分认知障碍和相关的神经解剖学变化。CANESSA 等［31］最近的一项研究结果表明，CPAP 在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的认知障碍方面具有良好的效果。我们的研究中，OSAHS 患者经无创呼吸机治疗后氧化应激反应减轻，MMSE 评分改善，但对骨钙素无明显改变，后续需要延长治疗时间进一步观察。

本研究探讨了OSAHS 患者认知障碍、骨钙素及氧化应激的相关性，并首次观察无创呼吸机治疗的影响。研究还存在以下不足之处：首先，研究对象均为男性，并不能除外性别差异对认知功能的影响，因此将来需要开展较大样本的研究，包括男性和女性患者，以进一步明确OSAHS 相关认知功能障碍的发病机制。其次，王耀炜等［32］研究发现OSAHS 患者随着认知功能障碍的加重，脑部核磁弥散张量成像（DTI）测定额叶白质的FA 值明显减小，我们后期研究可通过脑部核磁共振的检查方法，对重度0SAHS 患者大脑功能损害和骨钙素水平的相关性研究提供客观无创评价。

【Author contributions】MA Xiaorong：designed the study and wrote the article. ZHANG Jingyi and ZONG Yunzhi：performed the experiments. WANG Yong：revised the article and reviewed the article. All authors read and aplproved the final manuscript as sub-mitted.