中晚期肝癌转化治疗方法的应用进展

何龙，阎雄

重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆 400016

肝癌是全球癌症发病率和病死率升高的主要原因［1］。目前临床主要治疗方式仍是手术切除，但因早期不易诊断，多为体检时意外发现，符合手术指征的患者仅占15%～30%［2-4］。对于中晚期肝癌，我国临床指南推荐首选介入治疗，FINN 等［5］报道介入治疗可为中晚期肝癌合并血管侵犯患者提供近30 个月的生存获益。随着对于肿瘤相关免疫逃逸机制的不断深入研究，各种类型的免疫及靶向药物相继推出，针对中晚期肝癌患者所采用的系统疗法，其客观缓解率（ORR）大体上可达30%，中位总生存期（OS）可延长至20 个月左右［6-7］。在日本的KUDO 教授开展的多结节肝癌治疗研究中，经仑伐替尼治疗的患者中位OS 甚至达到了37 个月。与手术治疗相比，介入疗法或系统疗法在提升中晚期肝癌患者的生存获益方面的表现并无明显差别。但有数据显示中晚期肝癌患者经非手术方式治疗后，在可切除的前提下选择接受手术治疗，所得到的生存获益显著优于非手术治疗，这一点得到了我国指南的认可，同时美国国立综合癌症网络指南（NCCN）及欧洲肝病研究学会指南（EASL）认为手术治疗对中晚期肝癌患者而言难以起到根治性作用，推荐先采用介入疗法、系统疗法等非手术方式进行转化治疗后再行手术切除［8］。转化治疗发展至今，已经在胃癌、直肠癌、肝癌等多种实体肿瘤上开展过相关研究，其理念也在不断更新中得以完善，该方法的最终目的是将“不可切除”的中晚期肝癌转化为“可切除”，其中“不可切除”所定义的范围，既包含了传统意义上因患者身体状况差、肝功能不全、剩余肝体积不足等不能承受手术影响所造成的“不可切除”，又可指肿瘤学意义上因手术切除后生存获益并不优于其他方式转而采取非手术治疗的“不可切除”。尽管对于转化治疗在肿瘤“不可切除”方面的定义存在些许争议，但目前仍有多项研究结果表明转化治疗能为约13%的中晚期肝癌患者带来手术机会，且随访发现这些患者的5年生存率与同期确诊后接受手术治疗的肝癌患者的5年生存率相当，总体能达到24.6%～57.3%［9-10］。转化治疗是中晚期肝癌治疗的研究热点，但目前治疗方式较为繁多且缺乏统一的治疗策略。我们将近年中晚期肝癌转化治疗方法的应用进展综述如下，希望可以在转化治疗方法的应用策略方面提供指导。

1 介入疗法在中晚期肝癌治疗中的应用

介入疗法一直是中晚期肝癌常用的局部治疗手段，利用肝脏独有的双重循环特性在肿瘤组织内发挥化疗药物及栓塞剂功效，随着化疗方案的不断改进和核医学的兴起，传统的经肝动脉化疗栓塞术（TACE）得到提升的同时，也衍生出肝动脉放射栓塞术（TARE）和肝动脉灌注化疗术（HAIC）两项新技术，前者结合局部内放射对肿瘤组织进行深层次杀伤，后者在TACE 的基础上解决了栓塞带来的相关问题。可以预见介入疗法在中晚期肝癌转化治疗方面具有良好的应用前景。

1.1 TACE TACE 是最常用同时也是历史最悠久的肝癌介入治疗方式，早在上世纪70年代该项技术便已初步开展，在日本学者首次应用碘化油作为栓塞剂进行TACE 并进行了相关报道后，TACE 这一项技术被投入到临床且得到了不断地完善及应用，并在全世界范围内推广。TACE 在原理上利用了肝脏组织具有双重通道供血的特点，将化疗药物及栓塞剂经肝动脉注入到肿瘤供血动脉中，减少肿瘤营养供应，延长药物代谢时间，因其局部肿瘤杀伤效果强、可重复性高、全身不良作用较小的特点被多国临床指南列为中晚期肝癌的一线推荐治疗方式。既往研究结果的系统分析表明TACE 治疗中晚期肝癌患者后ORR 可达47.6%～57.3%，转化切除率能达到11.9%～17.8%［11］。

1.2 TARE TARE 被欧洲肝癌指南推荐用于TACE 治疗失败后肝脏功能保存良好、存在大血管侵犯但无肝外转移的中晚期肝癌患者。其常用的90Y 微球本身为载有发射β 射线的放射性核素90Y微球，一方面其富集于肿瘤组织内而极少经循环系统排出体外的特点可阻断肿瘤供应动脉，另一方面90Y 在肝组织中产生的放射剂量高达130 Gy 且射程仅为2.5 mm，局部放射杀伤作用及肿瘤靶向效应极强，正常肝组织损伤小［12］。ZHOU 等［13］曾开展过一项关于中晚期肝癌转化治疗的研究，共纳入349例肝癌患者，采用TARE 治疗后有32例（9%）最终成功转化并接受后续手术治疗。

1.3 HAIC 尽管在原理上与TACE 相似，以植入或置管的方式将化疗药物持续灌注到肿瘤供血动脉，形成局域内高浓度效应，从而发挥肿瘤杀伤作用，相较于传统的TACE 疗法，由于整个操作过程不使用栓塞剂，不良反应发生率更低，合并有动静脉瘘、门静脉癌栓的肝癌患者疗效不会受到相应影响，且在治疗巨大肝癌方面疗效更佳。一项多中心、前瞻性、随机对照试验（NCT02973685）探讨了HAIC及TACE 治疗中晚期肝癌疗效，结果表明HAIC 组患者比TACE 组有更高的ORR 和手术转化率（ORR：48.4%∶32.7%；手术转化率：23.8%vs11.5%）更佳的生存获益（OS：23.1 个月vs16.07 个月；PFS：9.63个月vs5.40 个月）［14］。因此HAIC 也被日本肝癌指南推荐为肝癌合并静脉癌栓的标准治疗方式。中山大学元云飞教授提出了将介入疗法联合应用于肝癌转化治疗的设想，并开展了一项比较HAIC +TACE 与TACE 治疗中晚期肝癌回顾性对照研究，总计纳入患者83 例，结果显示：HAIC 联合TACE 组患者相较于单纯TACE 组在ORR（65.9%vs16.7%）及手术转化率（48.8%vs9.5%）方面均有显著优势［15］。

2 系统疗法在中晚期肝癌治疗中的应用

系统疗法是一种全身治疗方式，其基本原理在于通过直接或间接增加机体免疫活性细胞，调控肿瘤免疫相关信号通路，抑或是通过调控血管生长因子分泌，抑制血管生成，达到延缓肿瘤细胞增殖，降低机体肿瘤负荷的作用。相较于传统的静脉化疗，系统疗法具有靶向性好、不良反应小的优点。肝癌具有极强的免疫原性，具有潜在的抗癌免疫活性，但由于其肿瘤细胞在增殖转移过程中破坏了机体完整的抗原提呈过程，并通过免疫抑制细胞的积聚以释放免疫抑制分子，从而激活相关受体，抑制免疫T细胞的增殖活化，最终逃离肿瘤免疫监视，在此过程中肿瘤免疫系统调控失调时会催化免疫抑制性肿瘤微环境（TME）形成［16-18］。研究［19］表明，共抑制淋巴细胞信号的上调在形成免疫抑制性TME 过程中起关键作用，而免疫检查点就参与了该信号的传导，包括PD-1、CTLA-4、淋巴细胞激活基因3 及其受体等，其中PD-1 和CTLA-4 是最早在癌症治疗中所发现的免疫检查点。此外肝癌也被认为是新生血管生成旺盛的恶性肿瘤之一，其血管生成依赖于多种生长因子的信号调控，而研究发现，酪氨酸激酶受体可与生长因子结合，将酪氨酸残基磷酸化从而下调效应细胞活性，极大影响肿瘤血管生成。可见肝癌独特的病理性质为系统疗法应用于中晚期肝癌转化治疗提供了良好契机。

2.1 免疫检查点抑制剂（ICIs）或酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） ICIs 是一种可阻断肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）上抑制性受体的结合和信号传导的单克隆抗体，可直接作用于T 细胞、抗原提呈细胞，激活机体抗肿瘤免疫，有效防止T 细胞失活，增强TIL 杀伤肿瘤的能力，强化机体释放TIL 消除肿瘤的能力，重新发挥免疫监视功能［20］。目前临床中常见的ICIs 有PD/PD-L1抑制剂，如卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、阿特利珠单抗等，以及CTLA-4 抑制剂，如伊匹木单抗、曲美木单抗等。TKIs 是基于酪氨酸激酶发挥抗血管生成作用的靶向药物，其代表药物有索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼等。ICIs或TKIs目前已广泛投入到临床治疗中且新药研发进展迅猛，但总体而言，无论是ICIs 或TKIs，中晚期肝癌患者在单药治疗后的ORR 仅为9.2%～24.1%［21］，转化效果相对有限。

2.2 PD-1/PD-L1 + CTLA-4 有专家提出将PD-1/PD-L1 和CTLA-4 两种免疫通路的药物联合起来，以互补的方式提高肝癌患者抗肿瘤免疫效应。一项共纳入148 例晚期肝癌患者的临床研究结果显示，纳武利尤单抗治疗后患者的中位OS 为15.1 个月，ORR 仅有14%；而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后患者的中位OS为22.8 个月，ORR 达到了22%，体现出该联合方案在疗效上的优越性。WONG［22］报道了一项纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗方案治疗中晚期肝癌的研究，ORR 达到了31%，中位OS为22个月。在KELLEY等［23］开展的伊匹木单抗联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗中晚期肝癌的研究中，结果显示纳入的25例晚期肝癌患者在治疗后ORR 为16%，中位OS 为10.9 个月，并且有3 例患者达到了完全缓解（CR），1年、2年和3年生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。此外，CheckMate 9DW 试验（NCT04039607）是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的Ⅲ期随机对照研究，共纳入1 084例中晚期肝癌患者，研究结果预计将于2023年9月揭晓。除此之外，其他联合方案也在探索中且初见成效，QIN等［24］开展的度伐利尤单抗联合曲美木单抗的相关Ⅱ期研究结果显示ORR为22.7%，中位OS为18.7个月。

2.3 ICIs + TKIs ICIs 联合TKIs 治疗的研究也在进行中，有报道称PD-1抑制剂联合索拉非尼治疗中晚期肝癌患者的ORR 已提高到 15%～20%，这远比索拉非尼单独治疗时的ORR 高出3 倍。ZHANG等［25］报道的纳武利尤单抗联合卡博替尼的Ⅰ期研究（NCT03299946）中共纳入15 例中晚期肝癌患者，治疗后ORR 高达42%，手术转化切除率高达80%。TURPIN 等［26］报道的一项PD-1 和TKIs 联合治疗小样本研究中纳入10 例合并血管侵犯的晚期肝癌患者，均接受联合治疗后行手术切除（ORR 为100%），术后有1 例达到病理完全缓解（pCR）。目前也有试验正在进行中，如阿特利珠单抗联合卡博替尼治疗中晚期肝癌的IMbrave251 试验（NCT04770896），以及特瑞普利单抗与仑伐替尼联合治疗的试验（NCT04523493），其研究结果将在未来两三年内揭晓。

3 介入疗法联合系统疗法在中晚期肝癌治疗中的应用

随着医疗技术的不断发展与进步，相信未来会有越来越多的新药投入到临床治疗中，面对多种治疗方式，制定个体化、系统化的转化治疗方案无疑是最符合患者需求的。目前专家们提出了介入疗法 +系统疗法的联合方案，并探索了其在中晚期肝癌转化治疗方面的效果。

3.1 TACE + ICIs + TKIs TURPIN 等报道了TACE联合舒尼替尼治疗晚期肝癌的随机对照试验研究，结果显示联合方案确实能延长患者的中位OS（25个月vs20.5 个月）。美国临床肿瘤学会（ASCO）上最新报道的关于TACE 联合仑伐替尼的研究结果提示中晚期肝癌患者经该方案转化治疗后ORR 可达到88.7%，其中66%的患者可达到CR 水平；WU 等［27］也曾报道过类似的相关研究，结果发现晚期肝癌经该联合疗法治疗后ORR 可达到54.1%。一项TACE 联合仑伐替尼及ICIs 的多中心回顾性研究里中ORR 和手术转化成功率分别为80.6% 和46.8%。后续相关研究也在进行中，如TACE 联合仑伐替尼及帕博利珠单抗的LEAP-012 试验（NCT04246177）、TACE 联合阿特利珠单抗及贝伐珠单抗方案的ABC-肝癌试验（NCT04803994）等。就在2022年的中日肝癌高峰论坛上，各国专家成功达成了TACE 联合ICIs及TKIs 是中晚期肝癌的主要治疗方式的临床共识。相信未来TACE + ICIs + TKIs的三联方案将会成为中晚期肝癌转化治疗中新的主流模式。

3.2 HAIC + ICIs + TKIs HE等［28］开展的一项回顾性研究结果表明，纳入的24例晚期肝癌患者在接受HAIC及仑伐替尼的联合治疗方案后肿瘤反应极佳，ORR高达66.7%。ZHANG等［29］关于HAIC + 仑伐替尼 + 特瑞普利单抗治疗晚期肝癌的研究中取得了显著疗效，ORR 同样达到了67.6%。还有一项关于HAIC 联合ICIs 治疗中晚期肝癌的非随机对照Ⅱ期研究 （NCT03869034），共纳入33 例患者，HAIC 联合ICIs 组ORR 相较于HAIC 组差异无统计学意义（42.9%vs40%），其中有17 例接受了手术切除（65.4%）。由天津市肿瘤医院开展的HAIC + ICIs+ TKIs 联合治疗中晚期肝癌的研究结果显示，ORR高达70.1%，手术转化成功率为60%，术后有7 例患者达到了pCR ，反映了该联合方案在肝癌转化治疗上的巨大潜力。

综上所述，对于中晚期肝癌患者而言转化治疗提供了更多的手术机会及治愈可能，局部疗法、系统疗法在转化治疗方面的应用取得了不错的效果，联合应用上也逐渐成熟，仍具有可挖掘的空间。为了实现转化治疗的最终目的，有必要继续探索更多的联合治疗方案。相信随着中晚期肝癌转化治疗的深入研究，将给患者带来更多手术切除的机会，转化治疗理念及流程也会逐渐完善，未来如何精准地筛选出适合转化治疗策略的目标人群，并通过风险因素相关性分析精准预估患者预后并制定个体化治疗方案，从而提高肿瘤反应及远期生存，都是将面临的挑战，迫切需要开展更多高质量临床对照研究提供循证医学证据。