高原低氧环境中的颅脑损伤患者继发性脑损伤发病机制研究进展

邹鹏，蒋晓帆，罗鹏，杨二万，张昊阜子，刘剑

空军军医大学第一附属医院西京医院神经外科，西安 710032

我国高原地势广阔，有号称“世界屋脊”的青藏高原，世居高原人口数已突破1 000万。高原地区具有低氧、低压、低温、强紫外光照射等特殊气象特征和自然环境，其危及人类身体健康最明显的因素是低氧含量，长期居住在高原低氧环境，大脑的发育、结构和功能都可能会出现相应的改变以适应高原低氧环境，快速进入高原或长期处于高原低氧环境中，个体适应能力不足或代偿反应过度，就很可能发生急、慢性高原疾病［1］。随着中国“一带一路”政策的提出、极限运动的兴起和军队医疗保障服务的普及，越来越多的人进入高原，导致高原地区创伤性颅脑损伤（TBI）发病率逐年上升。高原低氧环境中TBI已逐渐成为一种极其严重且尚未能解决的世界难题［2］。目前，越来越多的文献证实与平原地区TBI患者相比，高原低氧环境中TBI 患者更容易出现继发脑损伤，病情发展更快，预后较差，其脑水肿发生时间更早，其病死率、重型TBI 的发病率均较高，而且治疗更为复杂。深入了解高原低氧环境中TBI继发脑损伤的发病机制，并对其及时干预，或可提高高原TBI 的治疗效果［3］。目前高原低氧环境中TBI 继发脑损伤的发病机制尚不明确，学者们对此进行了积极探索，近年发现TBI 继发脑损伤的发病机制主要涉及低氧血症、凝血功能障碍、脑血管自身调节功能失常、脑组织氧化应激反应增强及脑细胞结构和功能障碍等，现作以下综述。

1 高原低氧环境中的TBI 患者因低氧血症致继发脑损伤

高原低氧环境中，空气中氧浓度降低，肺泡通气量下降、弥散功能障碍、通气血流分布不均，造成低氧血症。此外，对于高原低氧环境中TBI患者，多伴有人体呼吸循环中枢脑干损伤，影响肺功能也会造成低氧血症［4］。高原低氧环境中TBI患者出现低氧血症导致继发脑损伤的机制主要涉及：①低氧血症刺激外周化学感受器，导致肺过度通气诱发低碳酸血症，进一步加重血管收缩，影响神经血管耦合反应，导致脑组织供氧出现障碍，ATP合成障碍，影响Na+-K+-ATP酶活性，形成细胞内水肿，诱发脑水肿、颅内高压，导致继发脑损伤，从而加重TBI预后［5］。②低氧血症激活胶质细胞，并与神经元发生相互作用，一方面缓冲神经元释放的毒性物质，分泌保护性神经营养因子，另一方面，也释放毒性细胞因子，加重神经元损害，其作用具有利弊双重性。高原低氧环境中TBI面临双重缺氧，即高原环境中低压低氧和TBI后神经细胞损伤引起组织缺血缺氧，从而导致继发脑损伤的发生［6］。

2 高原低氧环境中的TBI 患者因凝血功能障碍致继发脑损伤

长期生活在缺氧环境中的居民因促红细胞生成素产生增多，促进红细胞代偿性增加，会导致血液黏稠度升高、高凝状态，在这种情况下发生TBI，更容易导致凝血功能障碍。高原低氧环境中TBI患者发生凝血功能障碍后导致凝血因子和抗凝血因子平衡被打破，同时在低氧血症导致血管收缩和局部毛细血管静脉压增高的情况下，形成脑静脉血栓，最终促使DIC 的发生，尤其在DIC 高凝期，末梢循环阻力加重、组织供氧能力降低，影响血液向脑组织提供营养［7］。如果进一步加重，则进入继发性纤溶亢进期，导致休克、全身多器官功能衰竭，严重恶化继发脑损伤，加重高原TBI 预后。凝血功能障碍还可导致血小板被激活，释放5-羟色胺等生物活性因子，破坏血管内皮基底膜细胞，导致血管壁受损，血管破裂出血［8］。血小板数量和质量发生变化后会进一步加重此情况，形成恶性循环。此外，凝血酶的生成可引发一系列炎性反应，诱使凝血酶的生成无规律，从而产生严重的微循环障碍，最终导致继发脑损伤发生［9］。

3 高原低氧环境中的TBI 患者因脑血管自身调节功能失常致继发脑损伤

正常人的脑血管存在自动调节能力，包括压力自动调节、黏稠度自动调节和代谢自动调节，即当血压、血液黏稠度或脑组织氧需要量改变时，血管均能调节血流量，使血液供应满足组织代谢的需要［10］。然而，高原低氧环境中TBI 患者脑血管的自动调节功能失常，引起脑静脉压增高和脑血管通透性增加，引发TBI患者出现继发脑损伤。

3.1 脑静脉压增高 正常情况下，通过颈内动脉和椎基底动脉入脑的血流量与经颈内静脉出脑的血流量相等，以维持颅内压的相对稳定。然而，研究发现在5 300 m海拔的高原环境中，视网膜中央静脉存在明显的扩张，且该静脉的扩张程度与头痛评分在统计学上存在相关性，这可能与人在低氧低压环境中脑血管容易扩张、脑血流量增加有关。由于视网膜中央静脉直接回流至海绵窦，间接反映了脑静脉的改变，因此，该研究提示高原低氧环境中脑静脉压会增加。脑静脉压增高和脑水肿使颅内压进一步增高，颅内压高又可压迫脑血管加重脑缺氧，形成恶性循环［11］。这就解释了高原环境中TBI脑水肿患者比平原地区患者发生时间早、病情重、预后较平原地区差。有学者提出，高原低氧环境中脑静脉高压的发生是影响TBI的重要病理生理学机制。

3.2 脑血管通透性增加 脑静脉压增高最直接的影响就是血管腔液体渗透压升高，导致血管腔内的液体容易沿着压力梯度向管腔外扩散，间接使脑血管通透性增加。此外，高原低氧环境会形成代谢性酸中毒，血管内皮细胞在酸性环境中非常敏感易受损伤变形，不仅增加了毛细血管的通透性，而且内皮细胞及血管周细胞之间的紧密连接也会被破坏，最终导致整个脑血管的通透性增加［12］。高原低氧环境中TBI患者脑血管通透性增加继发脑损伤的发病机制主要涉及血脑屏障（BBB）的破坏。BBB 承担着血液和神经细胞之间交互的重要任务，如营养物质交换、废物的排泄、维持脑内环境稳态等。一旦BBB被破坏，细胞组织间的渗透压改变，血浆中的蛋白等营养物质会按照组织间的压力梯度重新分配，而不是按照组织间被需要的方式被分配，这些重新分配的蛋白营养物质因影响周围神经细胞的渗透压导致脑损伤。此外，脑血管通透性增加一方面会导致脑组织细胞外液的Ca2+显著升高，另一方面在高原低氧环境中由于ATP 生成减少使钙泵及Na+-Ca2交换系统功能障碍，都会导致细胞内游离Ca2+浓度增高，进一步形成钙超载，而钙超载会损伤细胞内重要的线粒体生成和代谢过程，进而引发脑损伤［13］。

4 高原低氧环境中的TBI 患者因脑组织氧化应激反应增强致继发脑损伤

高原低氧环境中TBI 患者脑组织严重受损，机体通过自身的调节作用对外源性损伤做出应对，如神经递质过度释放和聚集、具有损伤活性的蛋白分泌增加和炎性因子释放增加，这些因子的释放会导致继发性脑损伤。

4.1 脑组织神经递质过度释放和聚集 高原缺氧可引起脑内儿茶酚胺类神经递质过度释放和聚集，大量的去甲肾上腺素和肾上腺素可引起神经细胞兴奋，增加脑组织内三磷酸腺苷的消耗，加之TBI后脑组织缺血、缺氧，导致脑组织内三磷酸腺苷含量减少，钠泵、钙泵活性降低，钠水潴留，加重细胞毒性脑水肿。同时，三磷酸腺苷含量减少导致脑微血管舒缩障碍，脑血流量减少，血液淤积，微血栓形成，从而引起局部脑组织缺血缺氧，血管内皮细胞受损，血脑屏障通透性增高，加重脑水肿。高原TBI 后可引起神经细胞膜活性钙通道开放，钙大量内流，也可影响钠泵功能，引起水钠潴留，从而导致细胞毒性脑水肿，加重颅内高压。此外，缺氧后的血管内皮细胞大量释放NO，形成Ca2+抵抗，动静脉血管舒张，脑灌注压升高，颅内压升高加重［14］。

4.2 脑组织具有损伤活性的蛋白分泌增加 高原低氧环境中TBI患者脑组织会分泌一些具有损伤活性的蛋白质如神经元烯醇化酶（NSE）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）等，这些蛋白可以作为高原环境中TBI继发脑损伤的敏感指标，并已应用于临床。准确了解这些蛋白的功能，及时干预蛋白表达可改善患者预后。NSE 是一种存在于细胞质中的酸性蛋白酶，由神经细胞单独分泌。如果损伤破坏血脑屏障，NSE 可能从细胞质渗透到细胞间隙和血管，从而诱发TBI继发脑损伤，它可以定量预测TBI 后期的神经障碍和死亡率。MMP-9 能分解细胞外基质中的黏连蛋白，抑制中性粒细胞趋化因子，破坏细胞组织屏障，释放VEGF 并参与血管生成。NE是一种弹性蛋白酶，由多形核白细胞等抗炎细胞激活后大量释放，并且在缺氧损伤脑组织后，在肿瘤坏死因子α 和其他趋化因子诱导下进一步加重脑组织损伤［15］。

4.3 脑组织炎性因子释放增加 高原缺氧后，激活的小胶质细胞、募集的中性粒细胞和巨噬细胞释放炎性因子可导致继发性脑损伤。从理论上讲，阻断TBI引起的继发性脑损伤一方面需要降低炎症激活，另外一方面需要减轻受损脑组织的能量代谢。研究表明，炎症与高原环境中TBI继发脑损伤之间存在一定的相关性。内皮细胞活化或损伤后释放的内皮素-1不仅是一种促炎症介质，可以激活白细胞介素-6 的释放，还可以增加其他炎症因子和黏附因子的表达，而且可以独立预测TBI的严重程度。由炎症和氧化应激引起的促炎和抗炎反应水平与TBI严重程度之间的相关性也已得到证实。同时，高原缺氧还可诱导其他炎症介质的产生，如血管内皮生长因子、组胺、诱导型一氧化氮合酶和缓激肽，这些炎症介质通过参与补体系统的激活、白细胞的聚集等炎症反应过程，调控血液中白细胞透过血脑屏障聚集和活化，引起颅内炎症反应、自由基生成增加、血管内皮完整性破坏、血脑屏障损伤、血管通透性增强、氧化应激反应增强，从而导致脑内神经细胞水肿，血管灌注压增高及不同程度和不同类型的脑水肿，最终导致颅内压升高，促进高原环境中TBI患者继发脑损伤［16］。

5 高原低氧环境中的TBI 患者因脑细胞出现结构改变和功能障碍致继发脑损伤

高原低氧环境中TBI 患者脑细胞损伤来源于外力直接作用的原发性损伤和在此基础上细胞结构功能改变、细胞器受损的继发性损伤两方面。脑细胞作为脑组织的惟一单元，每个脑细胞受损程度决定TBI 的整体预后。单个脑细胞受损主要表现为细胞毒性脑水肿和线粒体自噬。

5.1 细胞毒性脑水肿 高原低氧导致脑细胞能量产生下降、钠钾ATP 酶活性改变，进一步使钠和水在脑细胞内滞留，形成细胞毒性脑水肿。高原低氧还会影响水通道蛋白-4（AQP-4）的升高，在缺氧后6 h 开始表达，24 h 达到高峰，AQP-4 表达量增加可引起细胞外的水、钠离子内流增多，加重了细胞毒性脑水肿［17］。高原低氧环境中TBI患者发生细胞毒性脑水肿继发脑损伤的发病机制主要涉及：①颅内压升高。脑水肿容易形成颅内压升高，升高的颅内压又会进一步影响脑灌注压下降，从而进一步导致脑神经细胞缺血缺氧。②神经细胞代谢紊乱，细胞之间的协作功能瘫痪。如星形细胞发生细胞毒性水肿，不仅影响神经元，而且星形细胞上的突触信号传递受体改变，严重影响营养物质的代谢。如免疫效应细胞小胶质细胞发生细胞毒性水肿，小胶质细胞会同时激活分化成两种形式，即M1 型和M2 型，其中M1 型具有有害的神经毒性作用，M2 型具有促进组织修复的神经保护作用，但是小胶质细胞在整个细胞毒性水肿病理过程中，M1型占主导地位［18］。

5.2 线粒体自噬 在高原低氧前期，线粒体为了满足高能量代谢，会激发自身自噬系统，及时清除异常线粒体，改善线粒体质量。但高原缺氧后期，线粒体功能障碍一直存在，会形成线粒体过度自噬。研究显示，在高原TBI和平原TBI小鼠模型中，平原组线粒体自噬有增加，但是高原组线粒体自噬增加更明显，神经元凋亡也更明显，这表明高原低氧会加重TBI预后。高原低氧环境中TBI患者线粒体自噬继发脑损伤的发病机制主要涉及：①能量代谢。线粒体是细胞的能量场所，是惟一有能力通过细胞呼吸作用生成大量三磷酸腺苷的细胞器。缺氧情况下细胞色素C氧化酶由于O2不足导致电子运输障碍，线粒体和细胞受损，影响细胞的功能。如血管内皮细胞及周细胞的线粒体自噬，功能障碍引起血管转运功能下降，进一步影响BBB异常。此外，线粒体氧化磷酸化的能力下降并大量生成活性氧（ROS），引起继发性脑损伤。②信号通路的调控。研究发现，由自噬等引起线粒体损伤后所涉及的通路有HIF通路、PI3K-AKT-mTOR信号通路、AMPK通路、MAPK通路、FOXO3通路，这些通路是神经细胞内重要的调控通路，其中调控基因为通路中较为重要的转录因子，承担着缺氧后神经元激活修复、能量调节、有害物质的清除及重要物质的分泌［19］。

综上所述，高原低氧环境中TBI 继发脑损伤的病理生理学机制主要有低氧血症、凝血功能障碍、脑血管自身调节功能失常、脑组织氧化应激反应增强和脑细胞结构改变及功能障碍等，除上述机制外，研究还报道神经元活性氧损伤、液体排泄受限等机制。但高原低氧环境中TBI患者继发脑损伤的病理生理学机制相关临床试验和基础试验仍在初步阶段，有待进一步深入研究。