癫痫共患注意缺陷多动障碍发病机制与治疗的研究进展

李娟，姚宝珍

武汉大学人民医院儿科，武汉 430000

癫痫是全世界最常见的慢性疾病之一，也是儿童最常见的神经系统疾病，是一种发作性、致残性的脑功能障碍性疾病，影响超过7 000 万人，其中约90%位于低收入和中等收入国家［1］。注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿科最常见的精神行为障碍之一，以持续的注意缺陷、多动、冲动为特征，分为注意力不集中型 （ADHD-I）、多动/冲动型 （ADHD-HI） 和混合型 （ADHD-C） 三种亚型，近年来，ADHD 患病率不断增加，全球儿童ADHD 发病率为5.29%［2］，我国的发病率约为6.5%［3］。由于研究地区、纳入标准及评定量表的差异，国内外报道的癫痫共患ADHD的患病率有所不同，癫痫共患ADHD 的发病率为13%～70%［4］，其中癫痫共患注意缺陷多动障碍主要为ADHD-I［5］。癫痫和ADHD 为独立疾病，但二者之间存在双向关联，癫痫患儿的ADHD 患病率是无癫痫儿童的2.54 倍，而ADHD 患儿中癫痫发生率是非ADHD 儿童的3.94倍［6］。两者共患会严重影响患儿的身心健康、受教育水平和生活质量，给家庭带来沉重的经济负担，部分患儿甚至持续至成年时期［4］，因此早期诊断并治疗对其预后至关重要。癫痫共患ADHD疾病的发病机制复杂，目前无有效治疗方法。随着国内外对癫痫共患ADHD疾病的重视，近年有关其机制及治疗方面的研究取得不少进展，现综述如下。

1 癫痫共患ADHD的发病机制

目前导致癫痫和ADHD同时发生的发病机制尚未明确，与多种因素有关，包括致病基因相同、炎症、神经递质失衡、氧化应激、大脑结构和神经网络功能异常、癫痫发作本身和抗癫痫药物影响等。

1.1 IQSEC2基因表达失调或突变 随着基因组学的不断发展，一些文献报道癫痫与ADHD 有着相同的致病基因。IQSEC2 是与癫痫和神经发育障碍性疾病相关的基因，参与调节神经元形态，敲除IQSEC2 基因的小鼠会破坏树突形态，IQSEC2 表达失调会破坏正常的轴突功能［7］，并且IQSEC2 拷贝数发生变化与ADHD 有关［8］。癫痫是常见的中枢神经系统疾病之一，中枢神经系统受内环境稳定酸碱平衡的影响，钠离子/氢离子交换器（NHEs）是参与机体酸碱平衡的转运蛋白，酸碱平衡紊乱会影响神经元的兴奋性从而诱发癫痫的产生，其中编码NHE6的SLC9A6 基因和编码NHE9 的SLC9A9 基因在癫痫、自闭症、注意力缺陷与多动障碍的发生发展中起重要作用［9］。编码γ-氨基丁酸（GABA）转运蛋白1（GAT-1）的SLC6A1 基因也被证实与自闭症、注意力缺陷多动障碍及肌阵挛—失张力癫痫（MAE）有关［10］。SLC6A1（p.Val125Met）是一种与MAE（Doose 综合征）和ADHD 相关的新型突变，GAT-1是钠和氯依赖性转运蛋白的主要转运蛋白亚型，定位于GABA 能轴突和神经末梢，GAT-1 将GABA 从突触间隙中转运到突触前神经元和星形胶质细胞中，通过它可以快速阻断神经传递并调节神经元兴奋和抑制的稳态，GAT-1（Val125Met）突变破坏了整体蛋白构象的稳定性，并降低了转运蛋白在总细胞和细胞表面的表达，并且还可以降低星形胶质细胞和神经元中GABA 再摄取功能，从而导致癫痫发作增加和注意力降低［11］。

1.2 炎性因子增加 遗传学研究初步证明，与炎症相关基因的多态性与ADHD 存在关联，动物模型证实产前暴露于炎症会产生与ADHD一致的大脑结构变化［12］。炎症也是癫痫发生的重要因素，慢性炎症可以通过参与中枢神经系统细胞因子平衡失调引起癫痫的发生，促炎细胞因子的增加会触发自由基的形成并诱导谷氨酸能神经传递的改变，从而导致神经元兴奋性毒性的增加［13］。炎症不但可以引起局部的炎症反应，还可以通过刺激星形胶质细胞和小胶质细胞来提高神经元的兴奋性。癫痫发作后，星形胶质细胞和小胶质细胞被异常激活，释放大量的炎性因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等，大脑中炎症因子的激活会破坏神经元信号通路，导致白细胞聚集、血脑屏障的完整性破坏，从而加重神经元损伤［14］。研究［15］发现，ADHD 的青少年血液中炎症生物标志物水平异常，ADHD 组的IL-6水平较高，而TNF-α 水平较低。在癫痫发作控制的患儿中，共患ADHD 的IL-6 和TNF-α 水平高于无ADHD 的癫痫患儿，表明炎症标志物的升高可能增加6～14 岁患儿ADHD 的患病率［16］。另外，促炎细胞因子在参与ADHD 发病机制的色氨酸代谢和多巴胺能通路中起关键作用，促炎细胞因子如IFN-γ 和TNF-α 的水平不仅可以影响色氨酸代谢，还可以促进小胶质细胞的激活，从而产生更多的促炎细胞因子，加重神经炎症［17］。

1.3 神经递质调节失衡 多巴胺属于儿茶酚胺类神经递质，在调控中枢神经系统的多种生理功能中起着重要作用，不仅参与调节自主运动、工作记忆、注意力和学习等功能，在机体维持生理过程（如荷尔蒙调节、免疫系统等）中也起着重要作用。动物模型中证实ADHD 的多动症状与多巴胺功能障碍相关，多巴胺受体D4、D5 以及多巴胺转运蛋白基因SLC6A3 也与ADHD 密切相关［18-19］。GABA 是中枢神经系统的一种抑制性神经递质，是由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶作用下产生，可以调节大脑控制的学习与记忆功能。GABA 传导功能障碍与中枢神经系统的兴奋/抑制（E/I）失衡密切相关［20］。文献［21］报道，在小鼠模型中，小脑的星形胶质细胞GABA 水平降低会出现注意力不集中及多动行为。星形胶质细胞通过谷氨酸—天冬氨酸转运蛋白（GLAST）、谷氨酸转运蛋白-1（GLT-1）以及兴奋性氨基酸转运蛋白1（EAAT1）和2（EAAT2）来调节谷氨酸水平，防止其在突触间隙中积累产生兴奋性毒性诱导神经元死亡，而兴奋性毒性的积累被证实与癫痫、孤独症谱系疾病、帕金森症等神经系统疾病相关［22］。敲除GLT-1的小鼠重复行为增多，癫痫发作程度加重。ADHD患儿的特征性变化是E/I 平衡受损［20］。癫痫发作目前被认为与中枢神经系统E/I 的失衡有关，而这种不平衡与谷氨酸水平的增加和GABA 水平的降低有关，从而导致神经元死亡和癫痫发作［23］。

1.4 下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA）反应异常HPA 轴参与控制应激反应，应激也是癫痫发作的诱发因素，癫痫发作会激活HPA 轴，促进促肾上腺皮层激素释放激素和皮质醇的水平增加，影响神经元兴奋性，降低癫痫发作阈值［24］。研究［15］发现，ADHD患儿清晨皮质醇水平比健康人低，皮质醇的昼夜节律发生了变化，HPA 轴呈低反应性，可能是与行为抑制系统的改变有关，予以哌醋甲酯治疗可以增加皮质醇水平至正常水平，推测HPA 轴是ADHD 的潜在治疗靶点。

1.5 氧化应激水平升高 氧化应激是指细胞内氧化剂与抗氧化剂之间失衡，即抗氧化系统功能障碍或活性氧（ROS）水平过高。研究证实，ROS 作为介质在神经损伤中起着重要作用。ROS水平过高会刺激神经炎症反应，激活星形胶质细胞和小胶质细胞，促进促炎细胞因子的释放，导致恶性循环；还可以引起线粒体功能障碍，破坏氧化还原状态、信号传导、离子稳态，影响ATP 产生，从而引起神经元损伤和生物能量紊乱［25］。大量研究［26］证明，ADHD 的病理生理学变化与氧化应激有关，ADHD 的氧化应激水平增加，ROS诱导脂质过氧化，改变膜兴奋性并降低细胞膜与多巴胺的结合亲和力，从而增加对ADHD的易感性。ROS 也是继发性癫痫发生的原因之一，其可以通过加剧炎症反应、破坏氧化还原调节及对神经元的毒性作用促进癫痫的发生［27］。

1.6 大脑结构及神经网络功能的改变 影像学研究［28］发现，癫痫共患ADHD 的患儿大脑结构发育异常，癫痫共患ADHD 的人存在顶叶、颞叶及额叶双侧区域的皮质厚度减小，左丘脑、右海马体及双侧尾状核的面积减小。大脑结构与功能的改变与ADHD密切相关，ADHD 症状的产生主要对应于执行功能的改变，其主要由皮质—皮质下网络控制，尤其是前额叶区域和纹状体，与健康人群相比，ADHD 患者前额叶、顶叶、顶部及枕区的区域变薄，基底节区体积减小［29］。前扣带皮层（ACC）属于大脑额叶中的一个区域，对于注意力的维持至关重要。一项通过在癫痫儿童行立体脑电图（SEEG）将颅内电极植入前扣带皮层区域的研究［30］中发现：人类ACC 中与注意力集合转移相关的相位重置始终发生，并且与处理速度有关；当癫痫发作发生在刺激时间附近时，癫痫活动减少相位重置，导致反应时间延长；在没有癫痫活动的情况下，ACC 和背侧注意力网络（DAN）之间的振荡耦合选择性增强，ACC 与默认模式网络（DMN）的连接减少，而癫痫性高频振荡荡会破坏癫痫模型中的网络功能，为癫痫患儿的注意力缺陷提供新的治疗靶点。伴中央颞区的良性癫痫（BECTS）的静息态功能磁共振（fMRI）研究中发现，与健康对照组和BECTS 不伴有ADHD 组相比，BECTS 共患ADHD 的患者DAN 连接性明显降低，BECTS 共患ADHD 组以及BECTS 组患者腹侧注意网络（VAN）和DMN 连接性增加［31］，而ADHD 患儿额顶网络（FPN）、VAN、DMN 等多个区域的功能连接损伤会导致出现持续的注意力受损或多动［32］。这些研究表明大脑结构和神经网络功能的改变支持癫痫共患ADHD存在共同的病理生理机制。

1.7 癫痫发作本身及抗癫痫药物的影响 癫痫发作本身就可能会导致或加重ADHD，而部分抗癫痫药物也可能导致注意力、认知和行为障碍［33］。WANG 等［5］发现癫痫合并ADHD 患病率远高于一般健康人群ADHD的患病率，癫痫发作频率高、首次发作年龄小、癫痫病程长和多种抗癫痫药物联用是癫痫合并ADHD的危险因素。另外ADHD患儿中癫痫的发生率也明显增高［6］。

2 癫痫共患ADHD的治疗

癫痫共患ADHD的治疗需要医师、家长、儿童及老师的共同参与，定期评估和调整治疗方案和目标。癫痫的治疗主要是以控制癫痫发作为主。抗ADHD 治疗根据年龄进行差异化治疗，小于6 岁的患儿推荐社会心理辅导干预治疗，包括心理教育、心理行为治疗等；6 岁以上患儿建议药物及行为治疗相结合［4］，最大限度地改善神经功能损害，提高生活、学习和社交能力。除了传统药物治疗外，一些新兴治疗如神经调节也可以改善癫痫共患ADHD患儿的症状。

2.1 传统药物疗法

2.1.1 ADHD 治疗药物 哌甲酯（MPH）是中枢兴奋剂，为ADHD的一线用药，其作用机制是通过阻断突触前多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白，从而增加儿茶酚胺的传递。MPH 也可以增加囊泡单胺转运蛋白（VMAT）的活性，VMAT 能将多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、组胺转运到突触前神经元内的囊泡中，为释放做准备，并减少囊泡外多巴胺的氧化衰亡，还可以通过转运中枢神经系统中的多巴胺来提高皮质醇水平。在癫痫共患ADHD 的患儿中，哌甲酯可以提高患儿的注意力、多动、冲动及生活质量，其主要不良作用包括心动过速、睡眠障碍、烦躁不安、饮食失调及体质量减轻等，目前尚未有文献明确表明长期服用哌甲酯会增加癫痫发作的风险，关于是否会降低癫痫的发作阈，需要进一步研究［34］。细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5（CDKL5）是由X 连锁基因编码的丝氨酸—苏氨酸蛋白酶，在小鼠模型中，缺乏CDKL5 的小鼠表现出过度活动、冲动增加类似于ADHD 症状的表现，给予MPH 可以改善症状。CDKL5介导的运动控制可能依赖于对多巴胺转运蛋白（DAT）表达的复合调控，细胞质基质和细胞核中的CDKL5 可以通过在转录和翻译水平上调节多巴胺能蛋白的基因表达或通过磷酸化调节蛋白来参与运动控制，表明CDKL5 调节的靶蛋白可能在治疗ADHD中发挥重要作用，从而为治疗提供新的方向［35］。托莫西汀归类于去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其作用机制是通过托莫西汀与突触前膜上的去甲肾上腺素（NE）再摄取转运蛋白高度结合并抑制NE 再摄取，增加突触间隙中的NE浓度，这导致大脑中NE的突触水平升高，虽然对多巴胺转运蛋白或其他神经递质受体亲和力低，但可以通过前额叶皮层中丰富的NE 转运体调节皮质突触多巴胺摄取来增加多巴胺水平从而提高患儿注意力和记忆力，也不会增加癫痫发作的风险，托莫西汀对ADHD的核心症状、功能障碍和生活质量有明显改善作用，其不良反应主要表现为恶心、呕吐、食欲下降及嗜睡等［36-37］。

2.1.2 抗癫痫药物 抗癫痫治疗（AEDs）在明确癫痫发作类型或者癫痫综合征后根据需要使用抗癫痫药物，尽可能减少癫痫发作的次数；尽量避免使用多种药物联合治疗和药物相互作用；尽量选择较小影响认知和行为的药物。尽量选用具有改善ADHD症状的抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平和拉莫三嗪。丙戊酸通过调节抑制性神经递质GABA 和调控电压门控钠通道来发挥癫痫作用，也可以稳定患儿情绪和改善ADHD 症状；拉莫三嗪为第二代钠通道阻断抗癫痫药，部分研究发现其可以提高患儿的注意力和改善行为；卡马西平属于阻滞电压依赖性Na通道抗癫痫药，小样本研究发现可以改善患儿的注意力［4，33］。

2.2 神经调节疗法

近期国外已有研究提出可以采用无创脑刺激（NIBS）来治疗注意缺陷与多动障碍、自闭症谱系障碍等其他神经精神疾病，其中包括重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）。tDCS 是通过微弱直流电作用于大脑皮质，使其从阳极移动到阴极，阳极刺激是通过神经元去极化来促进皮质兴奋性增加，而阴极刺激被认为诱导超极化，从而降低神经元活动，在ADHD 患者中使用tDCS 治疗可以改善其注意力、工作记忆等［38］。rTMS 可以通过刺激大脑的前额叶来促进多巴胺的分泌来改善ADHD 的症状，另外rTMS 联合托莫西汀治疗可以显著改善ADHD 的注意力缺陷问题［39］，并且低频rTMS（0.33～1 Hz）可以降低成人癫痫发作频率［40］。侵入性神经调节的研究相对较少，其中迷走神经刺激已获得FDA 批准，可用于治疗4 岁及以上患者的顽固性癫痫，深部脑刺激辅助治疗儿童难治性癫痫的研究极少，儿童大脑神经发育随着年龄的增长，电极可能会迁移或者受损从而影响治疗效果，并且也可能会受到植入异物的感染［41］。

2.3 其他疗法

抗氧化剂可以用于辅助治疗癫痫合并ADHD患儿，Omega-3 脂肪酸含有多种不饱和脂肪酸，不仅具有抗氧化和抗炎活性，还可以抑制神经兴奋性和抗惊厥作用。在同时患有难治性癫痫及ADHD的儿童临床研究中，发现补充Omega-3 的儿童与补充安慰剂的儿童癫痫发作频率降低，表明Omega-3 有益于改善难治性癫痫和ADHD 儿童的癫痫发作频率，但对癫痫发作严重程度没有影响［42］。

综上，癫痫共患ADHD的发病机制复杂，目前尚不完全清楚，但是近年来大量的研究证实两者为独立的共患病，存在相同的神经生物学机制。治疗上，哌甲酯和托莫西汀是ADHD 一线用药，抗癫痫治疗根据癫痫发作类型按需选择，无创脑刺激等神经调节治疗也在飞速发展，小样本研究证实抗氧化剂可以用于辅助治疗。未来需要联合神经内科、儿科、精神科进行多学科基础和临床研究，深入探究二者共患的发病机制以及如何选择最优的个性化治疗。对于临床医生而言，不仅要着力于积极控制癫痫发作的问题，还要关注神经精神合并症的发生，尤其是对于学龄期儿童，要早期进行筛查，重视癫痫首诊患儿，有效的预测、管理和治疗这些共患病，尽可能最大限度地改善癫痫患儿的长期预后。