“长新冠”临床表现研究进展

王文媛，王舒颖，李万怡，赵启君，张涛，王永军

甘肃省妇幼保健院 甘肃省中心医院小儿呼吸二科，兰州 730070

自2019年新型冠状病毒感染（以下简称新冠）爆发以来，已造成了数亿人的发病及数百万人的死亡，目前其仍在全球大范围流行。随着对新型冠状病毒的不断认识，发现许多感染过新型冠状病毒的患者在急性感染控制后的不同时间段内会出现不同程度的症状，涉及全身各个器官，且其症状可能持续很长时间，称为“长新冠”。世界卫生组织指出“长新冠”是指感染新型冠状病毒的3个月后还有症状，至少持续2 个月，病情无法由其他诊断解释。这些症状可能是急性感染恢复后出现的新症状，也可能从疾病开始就出现，且可反复或复发，通常会对日常功能产生影响。一项队列研究［1］发现，26%的人感染后2个月仍有中至重度的症状，15%的人在8个月时出现中度至重度症状，最常见的症状是味觉或嗅觉丧失，疲劳和呼吸短促。另一项来自武汉的研究［2］对1 733 例新型冠状病毒感染后康复患者进行为期6～9 个月的随访，发现76%的患者在发病6 个月后至少出现一种症状，女性比例更高，最常见的症状是疲劳或肌肉无力，26%的有睡眠困难，23%的有焦虑或抑郁，甚至在6 个月以后也是如此。尽管目前人们对新型冠状病毒感染后的临床表现和治疗方法有一定的认识，但对于感染新型冠状病毒后的长期症状，即所谓的“长新冠”了解尚不清楚。本研究就新型冠状病毒感染后引起的全身各系统损伤的长期临床表现进行综述，以提高人们对于“长新冠”的认识。

1 呼吸系统损伤表现

尽管新型冠状病毒感染可对全身产生广泛影响，但肺脏作为病毒攻击的重点对象，急性感染引起的多种病理变化可通过多种机制导致肺实质和间质的损伤，促进肺纤维化并导致长期症状的发生［3］，主要包括咳嗽、呼吸困难、胸痛、咳痰、胸闷等，部分患者会出现呼吸机依赖、离氧困难，同时伴随着肺部影像学及肺功能的异常等肺纤维化的表现。

一项META 分析［4］显示，新型冠状病毒感染后呼吸困难、胸痛和咳嗽是最常见的呼吸症状，发生率分别为37%、16%、14%。其他研究［5］也显示，呼吸困难是最常见的，22.9%～53.0%的患者在感染后2 个月仍存在呼吸困难。在出院后3 个月随访，60%的患者出现咳嗽，43%出现咳痰增多，62%的患者出现活动后胸闷和心悸［6］。由于呼吸衰竭而行气管切开的患者中，脱机困难仍是问题。西班牙的一项多中心研究［7］显示，120 家医院的1 890 例行气管切开的患者中，随访1个月后只有52.1%的患者成功脱机。此外，因病毒对肺生理病理的长期损害，高达6.6%的患者出院后仍有离氧困难的情况［5］。

在感染后的3 个月，部分患者会出现影像学的异常，包括毛玻璃样改变及胸膜下束带状高密度影形成，同时伴肺功能异常；在感染后的6 个月，部分患者出现持续的CT改变，包括毛玻璃样改变以及提示纤维化的持续进展，如网状结构的形成及不同程度的肺实质的损害［8］。一项回顾性研究［9］纳入52 例患者，首次CT 和随访CT 间隔3 个月，其中42.3%的患者随访的CT有残留病变，最常见的是毛玻璃样改变（54.5%），其次是混合毛玻璃样改变和胸膜下实变（31.8%）和肺实变（13.7%），且这些患者的首次CT 的严重程度评分更高，住院时间更长，ICU 入院率更高，白细胞计数更高。也有研究［10］显示，在出院4 周的患者中，大多数患者的CT 有实质性改善，但54%的患者存在持续异常，最常见的是小叶间隔增厚和局灶或多部位的毛玻璃样改变。而对于需要机械通气的重症患者在出院3 个月后进行CT 检查，发现只有4%的患者影像学表现正常，89%的患者出现毛玻璃样改变，67%的患者出现纤维化［11］。

大约75%的出院患者在30 d 内会出现肺功能异常，25%的患者出院3 个月肺功能仍异常，最常见的是一氧化碳弥散功能降低，且弥散功能的降低及CT 上的异常表现和纤维化的程度与疾病的严重程度有关［12］。一项对1 733 例新型冠状病毒感染康复出院患者进行为期6～9 个月的随访研究［2］发现，病情较重的患者出现肺弥散功能异常的风险增加，且在重症患者的中比例较高。

2 心血管系统的表现

新型冠状病毒感染后心血管系统也伴有不同程度的症状，心脏不适是许多“长新冠”患者的常见症状，包括胸痛不适、心悸、乏力、胸闷、气短、体位性心动过速等，主要与新型冠状病毒感染后导致的高血压、心肌损伤、心肌梗死、心力衰竭和心律失常，进而导致的心功能损害有关［13］。

在一项涉及12 095 836 例的队列研究中发现，新型冠状病毒感染后的12个月，其发生心血管疾病的风险增加，包括心律失常、缺血性和非缺血性心脏病、心包炎、心肌炎、心力衰竭和血栓栓塞疾病，无论年龄、种族、性别和其他心血管危险因素，包括肥胖、高血压、糖尿病、慢性肾病和高脂血症。在感染新型冠状病毒之前没有任何心血管疾病的人群中，上述这些风险也是增加的，说明即使没有心血管疾病的高危因素的人，在感染新型冠状病毒后其罹患心血管疾病的风险增加［14］。在一项以心肌炎为重点的研究［15］中，患者的临床表现从疲劳和呼吸困难的轻微症状，逐渐过渡到完全衰竭。在这些患者中，肌钙蛋白和脑钠肽的升高也反映了心肌损伤和心室扩张，但心电图表现是非特异性的，不会表现出典型的弥漫性ST段抬高［16］。

新型冠状病毒感染后出现心血管系统疾病损伤的作用机制尚不完全清楚，可能的机制包括病毒直接入侵心肌细胞造成的持续损伤及后期的细胞凋亡，内皮细胞的感染导致的炎症，心脏组织中多种细胞类型的转录改变，补体激活和补体介导的凝血功能障碍和微血管病变，ACE2 的下调和肾素血管紧张素醛固酮系统的失调，自主神经功能障碍，促炎细胞因子水平升高和通过Smad 通路激活TGF-β 信号通路诱导心肌细胞纤维化和疤痕组织的形成等，异常持续的免疫激活状态、自身免疫或病毒在免疫活化部位的持续存在也被认为是新型冠状病毒感染后肺外表现的可能原因［13，17］。

3 神经系统损伤表现

目前，神经系统损伤被认为是新型冠状病毒感染后比较严重的危害。一项回顾性研究发现，有36.4%的患者出现神经系统症状，主要分为三类：一是中枢神经系统表现，如头痛、头晕、意识障碍、急性脑血管疾病、癫痫、注意力不集中、记忆力受损等认知功能障碍等；二是周围神经系统表现，如味觉减退、嗅觉减退、食欲减退、神经痛、听力减弱、耳鸣等；三是骨骼肌损伤，如肌肉疼痛等。与非重症新型冠状病毒感染患者相比，重症感染患者更容易出现神经系统症状，尤其是急性脑血管疾病、意识障碍和骨骼肌损伤后出现的临床症状。此外还发现有肌肉症状的患者其肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平更高，严重感染患者的肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平明显高于非严重感染患者［18］。

3.1 头痛 头痛是新型冠状病毒感染后神经系统另一持续的症状，高达91%的康复患者存在间歇性头痛，且持续时间超过28 d。一项来自西班牙的队列研究显示，住院期间有74.6%的患者存在头痛症状，其中24.7%患者有偏头痛样的严重疼痛发作，部分患者伴有嗅味觉减退；不容忽视的是，随访6周后，37.8%的患者仍有持续头痛，其中超过50%的患者既往无头痛病史［19］。

3.2 持续性疲劳 在新型冠状病毒感染后的长期症状中，最常见的是持续性疲劳（53.1%～72.0%），从ICU 出院的患者可发生慢性疲劳，轻症的患者也可发生［20］。MANTOVANI 等［21］研究发现，新型冠状病毒感染康复后会出现疲劳、睡眠障碍、疼痛、情绪变化和主观认知障碍等肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/cfs）样症状，持续时间超过6 个月。另一项关于新型冠状病毒感染后持续疲劳的研究发现，ME/cfs 样症状与急性感染期的临床/炎症特征无相关性，说明ME/cfs 样症状可能与新型冠状病毒感染严重程度无关［22］。

3.3 嗅觉功能障碍 嗅觉功能障碍是新型冠状病毒感染后的常见症状，嗅觉功能障碍的患病率很高，为40%～98%。通过心理物理嗅觉测试发现，嗅觉功能障碍主要发生在重度感染的患者中［23］。在感染后的40 d，21%的患者可以检测到嗅觉功能障碍［24］。来自意大利的一项单中心研究，利用33项标准化的心理物理嗅觉识别测试，结果显示中—重度新型冠状病毒感染患者嗅觉功能障碍发生率达64%，而在感染急性期有嗅觉功能障碍的康复患者的发生率达58%，这个比例与患者在住院期间发生低氧血症的比例相近（64%）。康复者的主观嗅觉恢复时间，从几天到4 个月不等。也有研究［25］发现，嗅觉丧失达68%，说明持续性嗅觉减退可能是新型冠状病毒感染后的长期后遗症。

3.4 感觉及运动功能障碍 除其他神经系统损伤外，中风已被确定为新型冠状病毒严重感染后的常见疾病，其主要表示是感觉功能障碍（如面部、四肢麻木，耳鸣，视力模糊，甚至可能失明）及运动功能障碍（如肢体活动不灵活、走路不稳、肌肉痉挛等），但其病理生理学机制仍不清楚。脓毒症诱发的机体高凝血症，以及由其继发的内皮功能障碍和血管内血栓的形成可能是其原因。目前，在新型冠状病毒感染患者中，中风包括静脉窦血栓形成、蛛网膜下腔出血、脑出血和缺血性中风等，其中缺血性中风最常见［26］。中风症状的出现通常与感染后的1～3周发生的大血管闭塞有关，且男性中风发病率高于女性；与未感染新型冠状病毒的中风患者相比，新型冠状病毒感染患者有更高的D-二聚体、铁蛋白、乳酸脱氢酶和肌钙蛋白，但影像学确诊的缺血性卒中发生率很低，大多数中风是隐源性的，可能与获得性血液高凝状态有关［27-28］。

3.5 下丘脑—垂体功能障碍 既往研究提示，新型冠状病毒感染可致下丘脑—垂体轴受累，导致患者出现生物钟紊乱（如昼夜睡觉颠倒）、性功能障碍及尿崩症等。在一项研究［29］中，40%的患者出现了下丘脑—垂体轴受累表现，最常见的是中枢性低皮质醇症，但87.5%患者的症状在1年内消失。在少数男性康复者中，由于免疫介导的损伤，下丘脑—垂体—睾丸轴的功能发生障碍，出现性功能障碍［30］。同样，1 例重症新型冠状病毒感染的68 岁男性也出现了垂体功能障碍，其在感染后23 d 出现精神状态改变、多尿和其他尿崩症的特征。关于新型冠状病毒感染后出现下丘脑—垂体轴受累的原因，炎症介导的可逆性垂体炎和直接免疫介导的损伤可能可以解释。由于SARS-CoV-2可高表达ACE-2受体，从而直接靶向作用于下丘脑和垂体组织［31］。此外，在对患者的尸检分析中也发现SARS-CoV-2 基因介导垂体的水肿和变性，从而可以解释垂体损伤［29］，然而损害是否可逆的问题仍然没有答案。

3.6 吞咽功能异常 新型冠状病毒感染的患者面临着发生吞咽异常的风险，可能与新型冠状病毒感染后导致IX 和X 颅神经周围神经病变有关。ISHKANIAN 等报告了一例与该病毒引起的肌炎相关的吞咽困难，同时众所周知，误吸、肺炎、营养不良、住院时间延长都可能导致吞咽困难［32］。贝尔氏麻痹又称特发性面神经麻痹，是一种病因不明的下运动神经元面瘫，HOGG 等［33］进行的一项前瞻性研究发现，在新型冠状病毒流行期间，儿科贝尔麻痹的发病率显著增加，且已有关于成人新型冠状病毒感染患者并发面瘫的研究报道。

4 精神系统损伤表现

新型冠状病毒感染者还会出现精神系统的长期症状，可能与感染引发的免疫系统紊乱导致的精神病理学改变有关，在以往的冠状病毒感染爆发后也观察到精神疾病的一些表现。在一项对出院患者进行1 个月的随访研究［34］发现，28%的患者有创伤后应急障碍，31%抑郁，42%焦虑，20%强迫症症状，40%失眠，总体来说，56%的患者在至少一个临床纬度上属于病理范围。HUANG 等［2］也报道，23%的患者在出院60 d 出现焦虑或抑郁，甚至在6 个月以后也是如此。美国开展的一项大规模队列研究［35］显示，与其他系统（如呼吸系统、心血管系统）相比，新型冠状病毒感染后14～90 d 内出现新精神疾病的发病率有所增加，其中焦虑、失眠和痴呆最常见。

5 泌尿系统损伤表现

急性肾损伤在急性感染期很常见，约5%的住院患者需要进行肾替代治疗。急性肾损伤的主要临床表现为血尿、蛋白尿、少尿、血肌酐和（或）尿素氮升高。在一项回顾性研究中，35%的急性肾损害的患者出院时仍有肾功能异常，30%需要住院透析的患者出院后仍需透析，随访21 d，出院时肾病的患者中有36%恢复，但这些康复患者中仍有14%复发肾病［36］。来自武汉的一项为期6 个月的随访研究［2］发现，35%的新型冠状病毒感染幸存者出现肾功能损害，13%的患者在最初发病期间肾功能正常后出现新发肾功能障碍，可能与肾近端小管中富集的血管紧张素转换酶2 可介导SARS-CoV-2 进入上皮细胞积聚，引起细胞毒性和炎症细胞浸润有关。

6 血液系统损伤的表现

急性新型冠状病毒感染后血液处于高凝状态，进而导致血栓栓塞事件的发生，特别是在危重患者中，这种凝血功能障碍的病因是多因素的，包括微血管功能障碍，炎症细胞因子引起的组织因子表达增加，以及缺氧对缺氧诱导的转录因子上调的影响［3］。新型冠状病毒感染后，随着炎症因子的释放以及组织因子和引起血小板活化的凝血酶的上调，进而导致内皮细胞病变和血栓前状态［28］。同时，新型冠状病毒感染表达在肺、心脏、肾脏、大脑和血管组织中的血管紧张素转换酶2 受体细胞上，导致血管紧张素转换酶2 受体下调和血管紧张素2（血管收缩剂）向血管紧张素1-7（血管舒张剂）的分裂减少，增加血管闭塞和脑血管事件的风险［37-38］。此外，研究发现在双侧缺血性梗死的患者中，血液学检查提示有获得性和短暂性血栓性倾向（即抗磷脂综合征）。重症监护室需机械通气的重症新型冠状病毒感染脓毒血症患者更容易出现长时间的低血压和血压波动，导致可逆性脑病综合征、心律失常和心脏骤停的出现，这些都增加了脑灌注不足的可能性［27］。

7 皮肤损伤的表现

在新型冠状病毒感染者的皮肤表现中，麻疹样改变是最常见的皮肤表现，发生率为36.1%，其次是斑丘疹（34.7%）、荨麻疹（9.7%）。疼痛性肢端红紫色丘疹（15.3%），主要集中在躯干（66.7%），手足皮肤表现占19.4%［39］。同时，也有研究发现，休止期脱发也可能其表现之一。ROSSI 等［40］报道了14 例新型冠状病毒感染后1～3月出现了休止期脱发，比典型的休止期脱发早，脱发中位持续时间为5 个月（1～6月之间），但毛状图特征与典型的休止期脱发无差异，可能机制有促炎细胞因子的释放和病毒对毛囊的直接损害。在对538 例新型冠状病毒感染患者进行为期3个月的随访中发现，身体衰退或疲劳、活动后呼吸暂停和脱发在女性中比男性更常见［41］。

8 消化系统损伤的表现

消化道症状在急性感染期很常见，在恢复期也会出现。研究显示，腹泻是十大最常见的症状之一，其他长期症状包括恶心、呕吐、腹痛和食欲不振，这些持续症状可能与病毒在胃肠道内的持续复制有关，因为即使在呼吸道样本中核酸检测阴性，仍可看到病毒在粪便中的长时间排出，还可能与胃肠微生态的改变有关［3］。

总之，新型冠状病毒感染后主要累及呼吸、心血管、神经、精神、泌尿、血液、皮肤和消化等多个系统。最常见的“长新冠”临床表现是持续疲劳、间歇性头痛、咳嗽、呼吸困难，嗅味觉减退、肌肉疼痛，其他可能会出现的症状包括记忆力减退、睡眠障碍、胸痛或胸闷、心悸、抑郁和焦虑、恶心、腹泻、皮疹等。然而目前对于“长新冠”的研究尚不成熟，未来的研究一方面要致力于其发病机制的研究；还要进一步完善新型冠状病毒感染患者的健康管理系统，对新型冠状病毒感染出院患者进行长期随访，以明确“长新冠”的潜在影响；另一方面还需建立“长新冠”的医疗救助计划，完善心理卫生服务体系，进而健全社会支持体系。世界各国政府和卫生系统应做好准备，急需但迄今仍缺乏的、紧迫和协调的长期全球应对战略，以应对新型冠状病毒感染大流行可能对全身各系统增加的疾病负担和长期健康问题。