溃疡性结肠炎合并阿米巴感染的诊断及药物疗法应用研究进展

青兰，丛春莉，席娜，梁妍

内蒙古医科大学附属医院消化内科，呼和浩特 010050

溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性炎症性肠病（IBD），以累及直肠或结肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点［1］，可能与遗传、免疫、环境、饮食、生活习惯及肠道微生态（如肠道感染及菌群失调）等有关［2］。临床表现以持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便、腹痛、伴或不伴不同程度的全身症状为特点。溃疡性结肠炎患者多存在贫血、低蛋白血症等营养不良因素，加之肠道病变需要使用激素及免疫抑制剂治疗，导致机体免疫力低下。故与普通人群相比，机会性感染的风险增高，其中就包括阿米巴感染，阿米巴感染在溃疡性结肠炎患者中的患病率及发现率有增高的趋势。由于溃疡性结肠炎合并阿米巴感染与阿米巴肠病的临床及内镜表现有较多相似之处，所以临床上容易误诊、漏诊，特别是溃疡性结肠炎的基础上合并阿米巴感染时，二者相互影响，诊断更困难。目前溃疡性结肠炎的治疗主要包括5-氨基水杨酸制剂、全身激素、生物制剂以及免疫抑制剂［3-4］。溃疡性结肠炎合并阿米巴患者直接使用激素或免疫抑制剂，可能会使感染进一步加重，导致暴发性结肠炎等情况，因此明确诊断并及时给予适当的治疗对控制疾病发展及改善预后非常重要。为进一步提高临床医生对于溃疡性结肠炎合并阿米巴感染的认识，本研究针对近年溃疡性结肠炎合并阿米巴感染的诊断、治疗新进展做一综述。

1 溃疡性结肠炎合并阿米巴感染诊断方法的应用

1.1 溃疡性结肠炎合并阿米巴感染的诊断方法据2020年一项我国阿米巴痢疾发病特征分析显示，我国阿米巴病平均感染率为0.95%，全国均有散发病例报道，而溃疡性结肠炎患者感染阿米巴的比例更高［5］。土耳其一项研究［6］显示，溃疡性结肠炎患者的阿米巴感染率达10%，远高于正常人的1.5%，而去过流行疫区的溃疡性结肠炎患者中阿米巴阳性率更高。溃疡性结肠炎合并阿米巴感染时，首先诊断为溃疡性结肠炎，再筛查患者有无合并阿米巴感染。并且需与单纯性阿米巴肠病鉴别，二者在临床表现、内镜表现十分相似，避免导致误诊、漏诊。目前国内溃疡性结肠炎诊断仍是一个排除性诊断。在排除了其他感染性肠炎、阿米巴肠炎以及克罗恩病后，结合患者临床表现、内镜下肠道病变特点以及病理组织学检查诊断为溃疡性结肠炎。临床表现以腹痛、黏液脓血便以及关节炎、肛周脓肿等症状为特点，单靠临床表现与其他肠炎难以鉴别。内镜下溃疡性结肠炎的病变通常累及直肠，以连续性、弥漫性、溃疡性病变为特点，溃疡性结肠炎活检病理可见固有膜全层弥漫性炎症，上皮细胞间可见中性粒细胞浸润，隐窝结构改变，形成隐窝脓肿、隐窝炎，杯状细胞减少，伴黏膜糜烂，缓解期有时可见潘氏细胞化生，隐窝基底部浆细胞增多被认为是溃疡性结肠炎最早的镜下特征，且预测价值高［1］。溃疡性结肠炎患者筛查阿米巴感染的方法主要有以下几种：

1.1.1 病理组织学检查 在组织病理上，阿米巴滋养体呈圆形或椭圆形，具有单一、小而圆的细胞核和PAS阳性细胞质。形态跟组织细胞类似，体积比组织细胞大，胞质内可见糖原空泡或吞噬的红细胞、淋巴细胞和组织碎片。主要分布在黏膜表面或黏膜表面的坏死组织中。毛细血管周围和毛细血管之间少量中性粒细胞渗出，淋巴样聚集表明反应性增生伴有大量组织细胞。在渗出液中，阿米巴的数量较少［7］。

1.1.2 粪便相关检查 粪便镜检是目前国内最广泛筛查阿米巴的诊断方法。粪便生理盐水涂片镜检可见大量红细胞、少量白细胞、活动的滋养体，有时可见夏科—雷登结晶跟包囊［8］。但该方法灵敏度及特异度较低。然而，通过在不同的日期至少检测3个样本，灵敏度可以提高到80%［9］。止泻剂和某些抗生素的使用可能会对检测结果有不同程度的影响，而且镜检前的各种处理方法也会导致检出率有所差异。除此之外，它不能区分致病性溶组织内阿米巴和非致病性溶组织内阿米巴、莫西科夫斯基内阿米巴或迪斯帕内阿米巴［10］。

在粪便样本中直接检测阿米巴抗原也是一种较优的方法，它比显微镜或培养更灵敏，比同工酶分析更少的劳动强度，并且能够检测血清学无法检测到的急性感染［10］，能区分致病性和非致病性阿米巴原虫［9］。抗原检测酶联免疫吸附试验（ELISA）操作简单、快速，不需要专业知识或复杂的仪器。它专门检测粪便样本中半乳糖/半乳糖凝集素，该凝集素蛋白具有高度的免疫原性和保守性。由于溶组织大肠杆菌和分离大肠杆菌凝集素之间的抗原差异，可用于特异性检测溶组织内阿米巴［11］。

便培养是一个耗时、耗力且往往不容易成功的过程。据报道，阿米巴培养的成功率在50%～70%之间。许多样本在显微镜下呈阳性，但便培养阴性，常出现假阴性结果。此外，在培养过程中的另一个问题是细菌、其他原生动物或真菌的过度生长［15］。因培养的诊断价值很低，大多数临床实验室不培养阿米巴，故为非常规方法［10］。

1.1.3 血清学检查 血清学检查对阿米巴肝脓肿和该疾病的其他肠外表现有较好的诊断作用，特异性抗体IgM 可在溶组织内阿米巴急性感染的5～7 d内测出，超过90%的灵敏度和特异度［10］。然而缺点是，患者在感染后多年仍保持阳性，无法区分现在感染还是既往感染［9］。因此抗体检测在非流行地区可以作为相关的诊断辅助手段，因为它具有很高的阴性预测价值，阴性可以排除该疾病［12］。如果阳性，应密切结合临床和流行病学资料进一步判断。

1.1.4 PCR 诊断技术 PCR（DNA 扩增诊断）诊断技术是有效、敏感、特异的方法。主要提取脓血便甚至成形便、粪便培养物、活检的肠组织、溃疡分泌物及脓腔穿刺液的DNA，然后以适当的引物，进行扩增反应，对反应产物进行电泳分析，可以区分溶组织内阿米巴和其他阿米巴［8］。PCR 检测高度敏感，然而该方法因费用高、临床的实用性不强，多局限于发达国家的研究实验室和临床实验室应用。

1.2 溃疡性结肠炎合并阿米巴与单纯性阿米巴肠病鉴别诊断方法 溃疡性结肠炎合并阿米巴感染与单纯阿米巴肠病在临床上有时也难以鉴别。在临床表现上，两者的症状相似，都以腹痛、腹泻、黏液脓血便等为特点。单靠临床表现二者无法相鉴别。单纯阿米巴肠病在组织学上可见烧瓶状溃疡延伸至黏膜下层，并伴有广泛的坏死性炎性渗出物。溃疡性结肠炎合并阿米巴感染在病理上除了有上述阿米巴感染导致的烧瓶状溃疡外，还可见隐窝炎、隐窝脓肿、隐窝分支以及弥漫性、持续性炎症等溃疡性结肠炎的肠道病理表现［13］。由于临床和内镜检查的相似性，区分这两种疾病的准确方法可能是进行多次活组织检查，且最好是在溃疡边缘取材，并在组织学上寻找溃疡性结肠炎病理表现以及阿米巴滋养体［16］。

2 溃疡性结肠炎合并阿米巴感染药物疗法的应用

目前国内溃疡性结肠炎合并阿米巴感染的病例逐渐增多，这表明经验性抗阿米巴治疗应该被推荐给持续性或复发性溃疡性结肠炎病例［9］。治疗上首先应治疗阿米巴感染后再使用5-ASA、全身激素、生物制剂以及免疫抑制剂等药物治疗溃疡性结肠炎。否则直接应用激素以及其他药物很可能会导致感染加重，出现暴发型结肠炎等情况。阿米巴感染的治疗包括硝基咪唑类、帕罗霉素等肠腔内药物以及一些其他治疗方法。

2.1 硝基咪唑类 硝基咪唑类是阿米巴感染的首选药物，应用最广泛的是甲硝唑，用量为750 mg，每天3 次口服，也可以每12 小时静点500 mg，疗程为5～10 d。服用甲硝唑期间，还应注意其不良反应，如药物过敏、神经功能障碍，有时还会出现史蒂文斯-约翰逊综合征［14］。与甲硝唑治疗相比，替硝唑在根除粪便中的溶组织内阿米巴方面可能与甲硝唑一样有效，且临床失败率较低、吸收快、不良作用小，轻度至中度胃肠道不适的发生率也较低。与每天2 次，每次600 mg 低剂量给药相比，单次口服2 000 mg 高剂量的替硝唑连续3 d，治疗效果会更好。替硝唑的半衰期较长，单次给药更好；而甲硝唑的半衰期较替硝唑短，故分次给药更好［15］。其他硝基咪唑类药物奥硝唑、塞克硝唑也是很有前途的替代药物［16］。

2.2 帕罗霉素 研究表明，40%～60%患者在仅用硝基咪唑类药物治疗后仍有持续的肠道寄生虫感染［16］，故国外有用肠腔内药物如帕罗霉素治疗阿米巴结肠炎的病例报道［14］。一项来自日本的研究［17］报道，143 例阿米巴病患者中有11 例接受了帕罗霉素单一疗法的治疗，尽管报告中尚不清楚该疗法的症状和结果。在排除肠道外病变后，帕罗霉素、二氯碘奎等腔内药物可能只适用于对硝基咪唑类不耐受的患者，但不足以治疗所有肠道阿米巴病［14］。

2.3 其他药物 有研究［18］表明，乳铁蛋白（LF）是一种多功能铁结合蛋白，在人类肠道黏膜的防御机制中具有重要作用，已被测试对病原微生物具有抑制作用。LF 通过消除滋养体或调节肠道环境来控制阿米巴感染［19］。LEON-SICAIROS 等［20］在体外实验中测试了LF 和甲硝唑对阿米巴培养物的抑制作用，当与LF 联合使用时，对95%滋养体杀灭的甲硝唑浓度（58.4 moL/L）降至仅为原始剂量的三分之一。另一种重要的抗菌蛋白质是溶菌酶，它对细菌细胞壁中的1，4-β-糖苷键具有水解性。研究［21］表明，单用溶菌酶不具有杀灭阿米巴的作用，但当溶菌酶、乳铁蛋白和SIgA 三种成分加在一起时，阿米巴膜就会受到损害。因此，这三种来自免疫天然系统的蛋白质可以保护宿主免受溶组织内阿米巴的侵袭。

对于长期治疗的溃疡性结肠炎患者仍反复出现腹痛、腹泻伴黏液脓血便，以及近期有旅行史或在流行区的患者，应该怀疑是否伴有阿米巴机会性感染。当溃疡性结肠炎并发阿米巴机会性感染后，临床症状及肠道表现加重，但是表现均无特异性，二者的鉴别诊断具有挑战性，临床上应重视二者的相互影响。

临床上，我们很重视溃疡性结肠炎并发机会性感染，尤其是细菌、巨细胞病毒、EB 病毒、艰难梭菌等感染但是往往忽视寄生虫感染［3］，尤其是阿米巴感染［22］。我们常常把阿米巴肠病作为溃疡性结肠炎的鉴别诊断之一，而忽略了两种疾病同时患病的可能性。更糟糕的情况是，阿米巴肠病误诊为IBD 后，使用激素治疗可能是致命的。故在使用激素和（或）免疫抑制剂治疗之前，尤其是在流行地区或有旅行史的患者中，要考虑到有可能感染了阿米巴［9］。目前通过免疫抑制剂治疗溃疡性结肠炎，包括生物制剂，导致机会性感染成为大家倍受关注的安全问题，且通常机会性感染难以识别，并与预后相关［4］。

综上所述，溃疡性结肠炎合并阿米巴感染的诊断要结合患者的临床表现、肠镜、病理以及实验室检查等综合判断，提高对阿米巴肠病的全面认识，避免误诊、漏诊，尤其注意溃疡性结肠炎应用免疫抑制剂和生物制剂治疗带来的机会性感染的风险，可能会使病情严重或反复，临床上溃疡性结肠炎患者需要筛查有无阿米巴感染，尤其是在流行地区。对于持续性或复发型溃疡性结肠炎患者，必要时经验性抗阿米巴治疗。目前仍缺乏溃疡性结肠炎患者感染阿米巴的金标准诊断。溃疡性结肠炎合并阿米巴感染时，硝基咪唑类药物虽然治愈率高，但有时可能无法根除阿米巴，导致溃疡性结肠炎患者出现反复阿米巴感染情况。提高溃疡性结肠炎患者免疫力，达到无激素维持治疗，以及改善保健方案、提供适当的卫生设施、清洁水供应等措施来降低溃疡性结肠炎患者阿米巴感染风险，提高溃疡性结肠炎患者生活质量。随着溃疡性结肠炎患者对阿米巴感染免疫反应的增强，更多潜在的靶蛋白在疫苗的开发中被研究。