针刺治疗脑卒中后中枢性疼痛作用机制研究进展

2023-03-04贾捷登谢西梅

针灸临床杂志 2023年11期

贾捷登,谢西梅

(1.陕西中医药大学,陕西咸阳 712000;2.西安市中医医院,陕西西安 710021)

脑卒中后中枢性疼痛(CPSP)是一种继发于脑卒中后的中枢性神经病理性疼痛,是以自发性疼痛、触诱发痛与痛觉过敏等典型症状为主的临床综合征,常常伴有其他深浅感觉异常、焦虑与抑郁等并发症[1]。流行病学调查显示[2-3],我国脑卒中发病率高达10/201万,其中罹患CPSP的患者约占缺血性脑卒中的16%,出血性脑卒中的33%,并且是老年卒中后疼痛的常见亚型,对其进行适当的临床治疗关乎到CPSP患者疼痛全周期的康复管理和日常生活质量。目前,临床治疗中以口服抗癫痫药、抗抑郁药与阿片类药物等为常规治疗手段,能在一定程度上有效缓解患者临床症状,但存在头晕、乏力、嗜睡与药物成瘾等不良反应[1]。其次,非药物疗法中的物理疗法也作为辅助手段应用于临床,如重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激等,但在施术部位、参数等方面尚未制定出统一的治疗标准,使运用受到限制[4]。近年来针刺治疗CPSP取得可观疗效,在改善患者疼痛和感觉异常方面作用突出且安全性高,但针刺治疗CPSP背后的具体作用机制尚不明确[5-6]。故笔者通过整理近10年相关文献,总结现有研究成果,以期为下一步基础研究和临床实践提供参考。

1 针刺对神经炎症反应的影响

神经炎症反应的激活和扩大是CPSP产生的重要机制之一。当脑卒中发生后,受损脑组织区域及病灶周围的神经胶质细胞会发生过度活化和神经元的过度兴奋,从而产生神经毒性作用影响神经元细胞的存活和凋亡[7-8]。为了减轻损伤,机体会诱导免疫炎症反应进行自我修复。但是当过度的免疫炎性表达激活时,将直接或间接地参与细胞增殖、分化与凋亡,使中枢神经系统发生可塑性变化,脊髓背角神经元兴奋性增强,不仅受损区域对低于正常强度的阈下刺激出现疼痛反应,邻近未损伤区域对机械刺激的反应也会有所增强,这一过程又被称为“中枢敏化”。这就是炎症反应在中枢敏化的过程中,对中枢性神经病理性疼痛的产生起到的重要作用。因此,抑制炎症反应可能是针刺治疗CPSP的重要靶点。

1.1 针刺对星形胶质细胞的影响

神经胶质细胞对中枢神经系统起支持、保护与营养的作用是广为熟知的,但近年来有研究表明,神经胶质细胞与神经元细胞之间的相互作用在慢性疼痛的维持和发展过程中也发挥重要影响[9-10]。有研究团队[11]实验发现,CPSP模型大鼠大脑皮层、海马体及丘脑组织中星形胶质细胞被激活,环氧化酶-2(COX-2)、神经激肽受体1(NK-1R)等因子表达上调,大量细胞凋亡。COX-2是炎症反应的诱导性酶,NK-1R是重要的疼痛信号传递因子。所以CPSP的发生与脑组织中星形胶质细胞的激活密切相关,可能与星形胶质细胞激活炎症反应,并通过增强痛觉信号传导,诱发细胞凋亡等有关。该研究团队使用电针手段干预CPSP模型大鼠后发现,大鼠丘脑组织切片中星形胶质细胞激活较治疗前被抑制,COX-2、NK-1R因子表达下调,大鼠疼痛相关行为较治疗前显著减少,提示电针可能通过抑制星形胶质细胞激活,减轻中枢神经炎症反应,下调疼痛信号传递因子,从而减少CPSP大鼠疼痛相关行为。该研究团队于2020年进一步发表电针干预炎症介导的CPSP模型大鼠相关研究成果[12],发现CPSP模型大鼠在电针干预后,其海马体组织中COX-2、NK-1R表达显著下调,自噬相关蛋白LC3B、p62及LAMP-1表达同样下调,促进神经细胞代谢的尼氏体数量较治疗前增多。海马体细胞自噬表现的减少可以提高大鼠脑缺血再灌注的耐受性,从而保护神经细胞。以上结果提示电针可能通过抑制COX-2因子水平,降低NK-1R因子表达,从而控制大鼠海马区神经星形胶质细胞的激活和神经元细胞的凋亡及自噬,减轻疼痛。故笔者推测抑制星形胶质细胞激活介导的炎症反应可能是针刺治疗CPSP的作用机制之一。

1.2 针刺对SIRT1/NLRP3信号通路的影响

沉默信息调控因子1(SIRT1)是SIRT家族成员之一,作为NAD依赖性蛋白去乙酰化酶,可以调节炎症、氧化呼吸及各种物理环境,进而参与机体炎症反应过程[13]。NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体是以NLRP3、ASC和半胱天冬酶原-1为核心的多蛋白复合物,当它被激活时,可以快速诱导细胞因子的成熟和分泌,以触发身体的炎症反应[14]。研究表明[15],SIRT1可通过SIRT1/NLRP3信号通路下调NLRP3炎症小体的表达,在神经系统炎症性疾病中发挥脑保护作用。陆大浩发现[16],SIRT1/NLRP3信号通路在CPSP模型大鼠丘脑腹后外侧核(VPL)区被激活,丘脑VPL区SIRT1表达水平降低、NLRP3炎症小体表达水平升高,同时大鼠行为学测试异常,表现为热缩足潜伏期和机械缩足阈值降低,提示CPSP模型大鼠机械痛阈降低,肯定了炎症反应的激活和扩大参与了CPSP的发病过程,且SIRT1/NLRP3信号通路在其中发挥重要作用。在给予CPSP模型大鼠电针治疗后,大鼠丘脑VPL区SIRT1水平显著升高,并且NLRP3炎症小体的表达受到抑制,行为学测试改善,表现为热缩足潜伏期和机械缩足阈值升高,提示模型大鼠机械痛阈升高。此外,经电针干预后的模型大鼠在注射SIRT1抑制剂后,其机械痛阈再次降低,使得电针通过SIRT1/NLRP3信号通路抑制炎症反应参与CPSP治疗的猜测再次得到证据支持。在此基础上,另一研究团队继续深入追踪SIRT1/NLRP3信号通路[17],发现针刺还可以对SIRT1/NLRP3信号通路下游炎症细胞因子白介素-18(IL-18)进行干预,针刺干预后CPSP模型大鼠病灶周围脑组织中SIRT1表达上调,NLRP3炎症小体及IL-18表达下调,大鼠的机械缩足阈值升高,提示经针刺治疗后CPSP模型大鼠机械痛阈升高。因此,针刺可能通过调节SIRT1/NLRP3/IL-18信号通路,抑制炎性反应的扩大,从而提高大鼠机械疼痛阈值治疗CPSP。

1.3 针刺对促炎性细胞因子的影响

促炎性细胞因子是一类由免疫系统细胞生成的内源性多肽,可以介导多种免疫炎症反应。研究表明[18],白介素-1β(IL-1β)和CXCL-10在骨性关节炎等疼痛类疾病中可以通过介导免疫炎症反应参与疼痛的产生。IL-1β不仅可以通过激活辣椒素受体、合成前列腺素途径,敏化外周伤害感受器诱发疼痛,还可以与突触后膜上的受体结合,直接释放兴奋性神经递质,破坏兴奋性神经递质和抑制性神经递质之间的平衡,引发痛觉产生[19]。CXCL-10为T淋巴细胞趋化因子,可以增加白细胞迁移和血脑屏障的通透性,诱导γ干扰素生成,引起脑损伤从而参与神经病理性疼痛的发生[20]。王翠等[21]通过针刺干预CPSP患者发现,治疗后患者视觉模拟评分法(VAS)评分、匹兹堡睡眠中质量(PSQI)评分较治疗前降低,正中神经感觉耐受阈值明显升高,感觉阈值明显降低,提示感觉神经纤维功能得到改善。同时患者血清IL-1β、CXCL-10水平较治疗前明显降低。故笔者推测针刺治疗CPSP可能与调节患者血清促炎性细胞因子,减轻中枢免疫炎症反应有关。

2 针刺对神经递质的影响

神经递质是神经细胞或神经细胞与效应器细胞之间传递信息的化学物质,按生理功能可分为兴奋性神经递质和抑制性神经递质。疼痛的产生和维持与兴奋性神经递质和抑制性神经递质的平衡有关,兴奋性神经递质水平升高可引起初级神经元去极化从而增强伤害性感觉神经元敏感性,抑制性神经递质则具有与前述相反的作用[22]。李雅洁等[23]研究发现,醒脑开窍针刺法干预后,CPSP患者VAS评分、疼痛分级指数评分、现时疼痛强度评分较治疗前降低,患者血浆中神经递质发生改变,兴奋性神经递质P物质(SP)含量较治疗前降低,抑制性神经递质β内啡肽(β-EP)含量较治疗前升高。β-EP分泌的增加既可以抑制SP的释放,还可以与吗啡受体结合发挥镇痛作用[24]。杨晓鸿[25]同样指出针刺可能通过调节CPSP患者血浆SP含量、β-EP含量减轻患者疼痛程度。此外,谭郎敏等[26]发现,CPSP患者在醒脑开窍针刺法干预后,外周血清中β-EP水平不仅升高,血管活性肠肽(VIP)水平也同样升高,5-羟色胺(5-HT)水平变化结果与前两者相反,较治疗前降低。5-HT是一种单胺类神经递质,能够将疼痛信息从外周传至中枢,并通过加强血管收缩和通透性诱发炎症反应,从而增强疼痛感觉[27]。VIP是一种多肽类神经递质,可以通过扩张颅内血管、激活副交感神经系统,抑制中枢性疼痛的发生[28]。或许针刺是通过调节CPSP患者血浆内兴奋性和抑制性痛觉神经递质表达,调整神经细胞兴奋/抑制平衡,减少伤害性刺激信息传入中枢诱发背角神经元发生去极化有关。

3 针刺对脑部血流微循环的影响

CPSP的出现与脑卒中发生后脑部血流微循环改变密切相关[29]。丘脑膝状体动脉闭塞将会诱发丘脑后外侧部梗死,影响内侧丘系及脊髓丘脑束纤维的正常感觉传导功能,导致抑制通路作用受损,神经元异常放电,患者出现对侧偏身感觉障碍、自发性疼痛和感觉过度等症状。卢颖等[30]采用针刺干预CPSP患者后,发现患者VAS评分、汉密尔顿抑郁量表评分和汉密尔顿焦虑量表评分均低于治疗前,日常生活活动量表评分较治疗前升高,血液流变学指标中的全血黏度(高切、低切)、血浆黏度、血浆纤维蛋白原与红细胞聚集指数均低于治疗前。杨晓鸿[25]发现针刺干预后,患者简化版McGill疼痛问卷(SF-MPQ)评分较治疗前降低,全血黏度(高切、低切)、血浆黏度、血浆纤维蛋白原与红细胞聚集指数同样低于治疗前水平。石会[31]发现针刺井穴放血后,CPSP患者血清凝血指标中凝血酶原时间改善。路明等[32]发现,CPSP患者在接受醒脑针刺法结合头皮针干预后,SF-MPQ评分降低,经颅多普勒(TCD)结果显示基底动脉、椎动脉血管搏动指数、血管阻力指数较治疗前降低,血流速度较治疗前明显升高。薛映城等[33]发现,针刺后CPSP患者大脑中动脉血管痉挛情况较治疗前明显好转。因此,针刺可能通过改善患者颅内血流动力学,提高脑血流灌注影响脑部微循环,以减轻患者疼痛症状。

4 针刺对其他途径的影响

Ma BF等[34]通过电针干预CPSP模型大鼠后,发现大鼠丘脑组织中1型腺苷酸环化酶(ADCY1)的表达升高,机械痛阈值下降,提示CPSP模型大鼠疼痛症状改善。这可能与针刺调节ADCY1表达影响神经元间突触结构介导的疼痛信息的传递有关。辛花平等[35]通过针刺干预CPSP患者,治疗后患者视觉模拟评分法(VAS)评分、匹兹堡睡眠中质量评分和血清间隙连接蛋白43(Cx43)水平较治疗前降低,提示患者在接受针刺治疗后其疼痛减轻,睡眠及日常生活质量提高,临床症状明显缓解。笔者认为患者症状的改善可能与针刺调控血清Cx43过表达,抑制其间隙连接功能对神经元损伤的扩散作用从而保护神经细胞有关。由此可见,针刺还可以通过影响神经元间突触结构、抑制间隙连接功能等方式介导CPSP。

5 讨论

根据CPSP的临床症状,当归属于中医学“中风”“偏枯痛”等疾病范畴。历代医家认为偏枯痛多因中风后偏瘫侧肢体失用、筋脉拘挛与气血运行不畅,如内经《灵枢·热病》有云:“偏枯,身偏不用而痛。”孙思邈在《千金要方·论杂风状第一》中提到:“偏枯者,半身不遂,肌肉偏不用而痛。”或有医家认为偏瘫侧肢体出现疼痛可能与中风后邪气客体、气血凝滞不通有关。巢元方在《诸病源候论·风偏枯侯》中道:“风偏枯者,由血气偏虚,则凑理开,受于风湿,风湿客于半身……使血气凝涩……真气去邪气独留,则成偏枯……肌肉偏枯小而痛。”

不论是中风后因肢体失用还是邪气侵袭、气血瘀滞导致的肢体经络运行不畅当为本病基本病机,治疗上应以调神导气、活血通络为法[36-37]。针刺作为传统中医学瑰宝的一部分,传承数千年,具有疏通经络、调和阴阳与扶正祛邪的功效,应用范围十分广泛。有Meta分析指出[38],针刺治疗CPSP对改善患者疼痛症状具有良好的疗效,且安全性较高,可以在临床中推广应用。笔者查阅文献发现,临床针具、刺法种类多种多样,除本研究上述提到的电针、头针与醒脑开窍针法等,刺络放血、穴位注射与眼针等治疗CPSP同样具有一定疗效,但还未有其相关的作用机制报道。同时选穴、行针手法等具体操作方法的不同,不仅会影响临床疗效,其发挥的作用机制也可能不尽相同。有研究表明[11],低频(2 Hz)电针对减少CPSP脑组织损伤和血肿大小,抑制神经元凋亡的效应更为突出,而高频(15 Hz)电针刺激对中枢异常星形胶质细胞激活的抑制作用更强。因此,对不同针刺方法影响下的实验研究,均为今后研究中可以关注的问题。

CPSP的发病机制复杂,现代医学尚未完全清晰阐明,中枢敏化、去抑制与脊髓-丘脑束损伤等是当前医学界较为认可的发病机制学说,可能与损伤定位、痛觉神经递质与炎症细胞因子等生理学因素有关[39-40]。近年来在神经递质方面的研究中,中枢神经系统相关氨基酸递质参与中枢性疼痛发病的学说已初具雏形[41]。对酪氨酸、苯丙氨酸与色氨酸等CPSP相关氨基酸递质进行针刺研究,不仅可以丰富针刺镇痛相关的基础理论,也为针刺治疗CPSP作用机制研究提供新方向。针刺通过改善患者脑部微循环的作用机制研究目前仅停留在血清指标和血流动力学检测方面,且临床试验也以借助TCD观察椎-基底动脉血流速度为主,未能使用更具精准性的功能性经颅多普勒超声对丘脑膝状体动脉等责任血管和大脑皮层功能进行更深层次的研究。并且随着颅脑血流动力学与神经电生理的发展,TCD与脑电图相结合的检测手段已应用于癫痫、脑卒中等神经系统疾病当中,希望能够早日应用到CPSP领域,以揭示针刺治疗CPSP的血流动力学与神经电生理学之间的效应机制[42-43]。