器械在心力衰竭诊断及治疗中的应用及进展

2023-03-02陈涵项美香

心电与循环 2023年4期

陈涵项美香

心力衰竭（下称心衰）是各种心血管疾病导致的一种临床综合征。根据最新的心衰全球通用定义，其症状和（或）体征由结构性和（或）功能性心脏异常引起，并通过利钠肽水平升高和（或）肺部或心脏疾病的客观证据得到证实[1]。心衰发病率高、死亡率高，严重影响患者生活质量和生存率。据统计，全球心衰患者超过6 400 万人，且仍在不断上升之中[2]。心衰造成严重的社会和经济负担，已成为全球公共卫生问题。

心衰是心血管疾病的严重阶段，但存在显著的异质性，因此心衰的管理需要综合考虑多方面因素。近年来，以血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodium/glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂为代表的新型抗心衰药物显示了进一步的疗效，但仍有相当一部分患者不可避免地进展至终末期心衰的阶段。电-收缩耦联是心脏工作的基础之一，心衰患者常常出现各种电学异常，而通过纠正电学异常有望改善心功能甚至扭转心室重塑。植入式心脏电子器械（cardiac implantable electronic devices，CIEDs）最初被设计用于监测和治疗心律失常，但随着科学技术的不断进步，CIEDs 在心衰的诊断和治疗中发挥着越来越重要的作用。

1 用于心衰容量监测的器械

心衰患者循环容量的增加意味着心衰恶化的风险增加。传统的容量监测主要依靠识别恶化的心衰体征、症状以及体重变化。然而，这些信号出现较晚且敏感性欠佳，不能及时指导药物调整以减少心衰恶化住院的风险。通过植入CIEDs，结合远程医疗技术，实时指导心衰管理，在心衰恶化前识别容量超负荷，采取主动干预方法，可避免进展为心衰恶化住院的风险。研究发现，无论何种类型的心衰患者，在心衰恶化住院前几周就可出现心室充盈压的升高[3]。左心房压或肺动脉压与心室充盈压有着良好的相关性，可作为心室充盈压的替代指标。因此，用于动态监测左心房压或肺动脉压的植入式血流动力学监测装置（implantable hemodynamic monitoring systems，IHM）应运而生。

目前，该类器械中最为成熟，已得到美国食品药品监督管理局批准和欧洲CE 认证的是美国雅培公司研发的CardioMEMS HF 系统。这是一种无线、无电池的肺动脉压监测器械，经静脉径路植入肺动脉的分支，无须穿刺房间隔，传感器感知压力变化后通过电磁感应，经由置于患者身上或嵌在特制枕头中的天线获取压力数据。研究证实其可用于指导射血分数保留的心衰（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分数降低的心衰（HF with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的容量管理。

CHAMPION 研究为CardioMEMS 在临床应用奠定了基础。该研究入选了550 例纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅲ级的慢性心衰患者，随机分为两组：治疗组270 例患者在标准治疗的基础上每日监测肺动脉压，根据压力指导心衰容量管理；对照组280 例患者则在标准治疗下，不读取肺动脉压数据。平均随访6 个月和15 个月时，与对照组相比，治疗组患者因心衰住院的风险分别降低了28%（HR=0.72，95%CI：0.60～0.85）和37%（HR=0.63，95%CI：0.52～0.70）[4]。在临床研究结束后，所有患者均读取肺动脉压检测数据，平均13 个月随访结果发现，在肺动脉压检测数据指导下，对照组患者的心衰再住院率较之前大幅降低（HR=0.52，95%CI：0.40～0.69）[5]。

后续的GUIDE-HF 研究入选了NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的心衰患者。该研究共入组了1 000例植入CardioMEMS 的心衰患者，随机分为压力指导管理（治疗组）和常规治疗组（对照组）。主要终点包括全因死亡率和心衰事件总数（定义为心衰住院和急性心衰至医院就诊）。结果发现主要终点（HR=0.88，95%CI：0.74 ～1.05）和心衰事件风险（HR=0.85，95%CI：0.70～1.03）均无显著差异。但值得注意的是，该研究在新型冠状病毒肺炎流行期间，因此研究人员对流行前收集的数据进行了分析，发现治疗组的主要终点风险显著降低（HR= 0.81，95%CI：0.66～1.00），且主要归因于心衰事件发生率的降低（HR=0.76，95%CI：0.61～0.95）[6]。

MONITOR-HF 是CardioMEMS 在欧洲开展的首个随机对照研究，该研究在荷兰的25 个中心进行，基本沿用了CHAMPION 研究的设计，共入选了348 例NYHA 心功能分级Ⅲ级的心衰患者，随机分为治疗组176 例和对照组172 例。患者的中位年龄69 岁，中位左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）30%。随访12 个月时堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）总分平均变化差异为7.13 分（95%CI：1.51～12.75，治疗组为+7.05 分，对照组为-0.08 分）。在应答者分析中，治疗组与对照组相比，KCCQ 总分提高至少5 分的OR值为1.69（95%CI：1.01～2.83）。

IHM 可显著改善中重度心衰患者的生活质量并减少因心衰恶化住院的风险。但我国尚未引入该系统，在亚洲人群中的数据也十分有限，期待不久的将来有来自我国IHM 心衰容量管理的研究数据，提高容量管理的有效性，减少心衰再住院率，改善生活质量和预后。

2 改善心衰患者生存率的器械

心衰患者，尤其是缺血性心肌病LVEF 显著降低（≤35%）的心衰患者，心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）风险高。据统计，我国SCD 发病率为41.8/10 万，每年有54 万人死于SCD。早在2008 年美国心脏协会/美国心脏病学会指南中就将植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillators，ICD）预防SCD 列入了Ⅰ类适应证。目前国际上心血管指南均推荐ICD 用于心衰患者的二级预防和一级预防。尽管如此，受制于费用、可及性、患者依从性等各种因素，在全球范围内ICD 的应用情况仍不尽人意。在近几年发布的几项大型心衰临床研究中，在PARADIGM-HF 研究中，85%符合ICD 适应证的患者，仅14.8%的患者植入了ICD（北美地区为56%，亚太地区仅为1.7%）[7-8]。在DAPA-HF 研究中，仅26.2%的心衰患者植入了ICD[9]。在EMPEROR-Reduced 研究中，在73%符合适应证的患者中，仅31.4%的患者在基线时植入了ICD[10]。

此外，传统经静脉ICD 系统存在一些问题，例如血管畸形无法植入、可能引起锁骨下静脉闭塞、电极导线磨损、导线拔除困难等。全皮下ICD（subcutaneousimplantablecardioverter-defibrillator，S-ICD）是解决方案。S-ICD 全系统埋藏于皮下，不需要经血管径路，从而避免了经静脉ICD 导线相关的并发症。其植入完全按照解剖结构即可，甚至不需要在射线下操作。2020 年发布的PRAETORIAN 研究入选了849 例患者，其中S-ICD 组426 例，经静脉ICD 组423 例。中位随访时间49.1 个月，S-ICD 组、经静脉ICD 组的主要终点事件均为68 例（48 个月Kaplan-Meier 估计累积发生率分别为15.1%和15.7%）[11]。该研究证实，对于有ICD 植入指征但无起搏指征的患者，S-ICD 在设备相关并发症和不恰当放电方面并不劣于经静脉ICD。

抗心动过速起搏（antitachycardia pacing，ATP）是用于减少ICD 放电的有效方案之一。S-ICD 不能起搏的缺陷使其不能启动ATP 治疗。在研究中的一种解决方案是整合无导线起搏器与S-ICD 实现无线联动；另一种方案则更为经济，即将电极植入于胸骨下间隙的血管外ICD（extravascular implantable cardioverter-defibrillator，EV-ICD）。EV-ICD 可实现与经静脉ICD 类似的预防暂停起搏、抗心动过速起搏和除颤功能。其上市前临床研究显示，除颤测试中除颤成功率达98.7%（298/302），超过了88%的预定目标。术后6 个月随访ATP 的成功率为50.8%[12]。而在2023 年美国心律学会年会上公布的EV-ICD长期结果提示，在（17.1±6.4）个月的随访过程中，有19 例患者发生了80 次恰当治疗事件，其中除颤成功率为100%，ATP 成功率为67.3%，成功避免了近半数的放电事件。

3 逆转心衰患者心室重构的器械

心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）应用于心脏收缩不同步的心衰患者，改善房室顺序和左右心室之间的收缩同步性，从而改善患者的临床症状、运动耐量及生活质量，逆转心室重塑，改善心功能，以降低心衰的住院率和死亡率，是心衰器械治疗的里程碑。

研究发现传统的双心室起搏CRT 约有1/3 的患者“无应答”，如何提高CRT 的反应率成为了学界研究的热点。近年来左心室四极导线的问世及左心室多位点起搏（multipoint pacing，MPP）在解决高起搏阈值、避开瘢痕区域、减少膈神经刺激等方面有了长足的进步。临床研究显示，应用MPP 与传统双心室起搏相比，患者心功能改善比例显著增加（OR=2.51，95%CI：1.56～4.06）及左心室压力上升最大速率（dP/dt max）增量更大（平均差1.82，95%CI：0.24～3.39）。不过，两种治疗方法在心衰再住院率（OR=0.70，95%CI：0.32～1.54）和全因死亡率（OR=0.81，95%CI：0.40～1.62）方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）[13]。

如果左心室四极导线和MPP 是CRT 的优化升级，那传导系统起搏（conduction system pacing，CSP）则可谓是CRT 的另一种新方法。CSP 包括希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）和左束支区域起搏（left bundle branch area pacing，LBBAP），直接刺激自身的希浦系统，与双心室起搏方式相比更为生理。早在70 年代，就有研究发现起搏希氏束远端可以纠正左束支传导阻滞和右束支传导阻滞。2000 年首先论证了永久性HBP 的可能性，入选的12 例心衰患者LVEF 从（20±9）%增加到（31±11）%，提示这种全新起搏方式具有改善心功能的作用[14]。His-SYNC研究入选了41 例符合CRT 适应证的患者，随机分为HBP-CRT 组（21 例）和双心室起搏CRT 组（20例），6 个月的随访结果显示，与双心室起搏CRT 组相比，HBP-CRT 组患者的QRS 宽度更窄[（125±22）ms 比（164±25）ms]，HBP-CRT 组的中位LVEF改善更大，但与双心室起搏CRT 组比较，差异无统计学意义（7.2%比5.9%）。随访12 个月时两组间的心血管住院或死亡率均无显著差异[15]。

HBP 存在着到位困难和远期起搏阈值升高的问题，因此更为简便，自2017 年阈值更低的LBBAP首次应用于左束支传导阻滞的心衰患者以来[16]，得到了飞速的发展。由我国学者发起的LBBPRESYNC 研究是全球首个前瞻性、头对头比较LBBAP-CRT 和双心室起搏CRT 对心衰患者疗效的随机对照研究。该研究入选了40 例非缺血性心肌病、完全性左束支传导阻滞、LVEF≤40%、NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ级的患者。意向性分析显示LBBAP-CRT组术后6 个月的LVEF 改善显著高于双心室起搏CRT组（平均差异：5.6%，95%CI：0.3～10.9）。LBBAPCRT 组的左心室收缩末期容积（left ventricular endsystolic volume，LVESV）（-24.97 mL，95%CI：-49.58～-0.36 mL）和氨基末端脑钠肽前体（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）（1 071.80 pg/mL，95%CI：-2 099.40～-2 099.40 mL）显著降低[17]。2023年美国心律学会最新发布了关于心脏生理性起搏在预防和减轻心衰方面的指南，提高了HBP 和LBBAP 用于心衰患者的推荐级别[18]，相信未来会有更多临床研究证据，使更多心衰患者获益。

CRT 仅适用于QRS 波群增宽、心脏收缩不同步的心衰患者，至于QRS 波群不增宽的心衰患者，心脏收缩力调节器（cardiac contraction modulator，CCM）的问市，正好填补了器械治疗的空白。CCM 是一种新型的治疗慢性心衰的器械，通过在心肌绝对不应期向右心室间隔发放高能量（约7.5 V）、长时程（约20 ms）的电信号以增强心肌的收缩力，这种刺激并不产生心肌电激动，而是作用于钙离子通道，使细胞的钙离子调节能力上升，增强心肌的收缩力，可逆转心室重塑。CCM 可谓是一个颠覆性的器械疗法。临床研究证实CCM 不仅改善心衰患者的运动耐量、生活质量，也可改善患者的预后。FIX-HF-5C研究入选了160 例LVEF 25%～45%，QRS＜130 ms，NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、经最优化药物治疗后仍有症状的心衰患者，发现植入CCM 后患者的最大耗氧量、NYHA 心功能分级及6 min 步行距离均得到显著改善；并且CCM 降低了心衰住院及死亡的复合终点[19]。CCM-REG 是一项大规模多中心前瞻观察研究，纳入了来自51 家欧洲中心的503 例患者。CCM 术后NYHA 心功能分级、生活质量评分和LVEF 均显著改善。在24 个月时NYHA 心功能分级改善，明尼苏达心衰患者生活质量评分（Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ）改善，LVEF 增加[20]。更令人振奋的是，CCM 疗法在HFpEF 患者中也可能具有良好的疗效。CCM-HFpEF 是一项前瞻性、多中心、单臂研究，入选了47 例患者，完成了24 周的随访，结果显示KCCQ 总体评分显著改善。左心房容积指数和室间隔E/e’也有改善。NYHA 心功能分级亦改善与植入CCM 前1 年相比，术后1 年患者心衰住院减少67%。CCM 的临床应用在国内才刚刚起步，期待更多的患者从中获益和更多的远期临床证据。

4 其他心衰器械治疗技术

自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）在维持心血管稳态中起着关键作用。心衰时神经体液调节机制激活，引起自主神经失衡，主要包括交感神经过度激活和迷走神经活性降低。持续的自主神经失衡促进心室重塑和心衰的进展。急性失代偿性心衰发作之前通常会出现心脏迷走神经活动的突然抑制[21]。通过器械直接干预自主神经系统活性的自主神经调节治疗（autonomic regulation therapy，ART）应运而生，在小样本研究中初步显示了可行性，但需大规模临床试验证实。

欧洲多中心CardioFit 研究首次报道了长期迷走神经刺激（vagal nerve stimulation，VNS）治疗慢性心衰的可行性[22]。该器械由一个植入式神经刺激器和两根导线组成：一根刺激右颈迷走神经，另一根为标准双极电极用以感知右心室QRS 波群。经过6个月的VNS，患者的静息心率从（82±13）次/min 降至（76±13）次/min。NYHA 心功能分级、生活质量评分和LVESV 均显著改善，LVEF 从（22±7）%上升至（29±8）%。ANTHEM-HF 研究评估了左侧或右侧VNS 治疗HFrEF 的可行性，入选了60 例NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅲ级、LVEF≤40%、QRS 时间＜150 ms的患者，术后6 个月77%的患者NYHA 心功能分级改善，LVEF、LVESV 和左心室收缩末期内径均有改善[23]。NECTAR-HF 研究入选了96 例NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅲ级、LVEF＜35%、QRS 时间＜130 ms 的患者。在6 个月随访中观察到了患者VNS 术后心功能分级和生活质量评分改善，但主要终点左心室收缩末期内径无显著变化，其他次要终点包括左心室舒张末期内径、LVESV、LVEF、峰值摄氧量和NTproBNP 水平也无变化。INOVATE-HF 研究入选了707 例NYHA 心功能Ⅲ级、LVEF≤40%的患者，尽管观察到了术后NYHA 心功能分级、生活质量评分和6 min 步行距离的改善，但是LVESV 指数（预定的次要终点）与对照组无显著差异。鉴于前几项研究的混杂因素较多，目前正在进行的ANTHEMHFrEF 研究采用了更为严谨的研究方案设计，期待能带来更多有关VNS 疗法的证据。

分布在颈动脉窦和主动脉弓中的动脉压力感受器主要由血压升高而激活，而在胸腔静脉和心脏中的心肺压力感受器主要通过血容量的增加而被激活。动脉和心肺压力感受器的激活抑制肾、内脏和骨骼肌血管的传出交感信号，从而导致血压升高。在血管舒张过程中，只有动脉压力感受器激活才会激活通往窦房结的副交感神经通路，从而降低心率[24]。

颈动脉压力感受器刺激治疗（baroreceptor activation therapy，BAT）由植入胸部的脉冲发生器和颈动脉窦电极组成，通过电脉冲刺激颈动脉窦，可同时增加迷走神经活性并降低交感神经活性。在最初的验证性研究中，11 例NYHA 心功能分级Ⅲ级且LVEF＜40%的患者应用BAT，术后6 个月BAT 改善了压力反射敏感性、LVEF、NYHA 心功能分级、MLHFQ 评分和6 min 步行距离[25]。此后的HOPE4HF研究显示与单纯药物治疗相比，BAT 联合药物治疗在NYHA 心功能分级、MLHFQ 评分和6 min 步行距离方面有更大的改善[26]。BeAT-HF 研究纳入了408例NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，LVEF≤35%的患者。术后6 个月BAT 可显著改善MLHFQ 评分和6min步行距离，降低NT-proBNP 水平。因此，美国食品和药物管理局于2019 年批准BAT 用于LVEF≤35%、NYHA 心功能分级Ⅲ级NT-proBNP＜1 600 pg/mL但无CRT 植入适应证的患者[27]，BAT 对心血管死亡和心衰再住院硬终点的影响仍在研究中。