中国卵圆孔未闭诊治的探索与展望

张邢炜

卵圆孔是指人体心脏、左右心房之间的一个小孔，胚胎时期卵圆孔的存在，可以让胎儿的血液不经过未发育完全的肺部，直接流至下半身以提供胎儿生长发育所需要的营养。在正常情况下，胎儿出生后随着出生时的啼哭，正常的肺循环建立，左心房压力升高大于右心房，此时卵圆孔形成功能性闭合[1]，原发隔与继发隔相互贴近、融合，使卵圆孔关闭，如果原发隔与继发隔未完全贴合关闭，称为卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）。

PFO 是目前成人中最为常见的先天性心脏异常，发病率约25%[2]。大部分PFO 对血流动力学无明显影响，并不会导致健康问题，但在少数情况下可能会增加血栓形成和卒中的风险。随着对PFO 认识的深入，PFO 与隐源性脑卒中（cryptogenic stroke，CS）、偏头痛、减压病、斜卧呼吸-直立性低氧血症等疾病可能相关[3-7]，因此，对高危人群进行卵圆孔封堵已在临床广泛开展。

1 PFO 的解剖特征

PFO 的大小（或宽度）是指房间隔原发隔和继发隔之间的距离，PFO 的长度是指原发隔和继发隔重叠部分的长度。大小1～19 mm 不等，平均4.9 mm，且随年龄增加而增大。PFO 的长度为3～18 mm，平均8 mm。

PFO 在功能上与心脏瓣膜相似，正常人左心房压力比右心房高3～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），卵圆孔应处于关闭状态。当慢性或短暂右心房压力升高超过左心房压力时，原发隔即被推开，PFO 开放出现右向左分流（right to left shunt，RLS）。根据PFO的解剖结构和房间隔特征，通常将其分为简单型PFO 和复杂型PFO 两种类型。简单型PFO 的特征为：长度短（＜8 mm）、无房间隔膨出瘤（atrial septal aneurysm，ASA）、无过长的下腔静脉瓣或希阿里氏网，无肥厚的继发间隔（≤10 mm）及不并发房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）。不能满足上述条件者为复杂型PFO。对PFO 进行分类，有助于指导PFO 封堵治疗。

2 PFO 的诊断

PFO 的主要诊断方法包括经胸超声心动图声学造影（contrast-transthoracic echocardiography，cTTE）、经颅多普勒声学造影（contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD）和经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）。临床上常需要将以上3种方法结合起来，检查过程需要配合Valsalva 动作，有效的Valsalva 动作是检查成功的关键。cTTE 是疑诊为PFO 患者首选的检查方法。通过静脉注射0.9%氯化钠注射液，在Valsalva 动作释放的瞬间，右心房压力短暂性高于左心房，出现RLS，3 个心动周期内左心房、左心室内观察到微气泡诊断PFO 的灵敏度和特异度分别为0.89 和0.98[8]。cTCD 通过检测颅脑循环出现的微气泡来判断RLS，灵敏度0.94，特异度0.92[9]。但cTCD 不能直接显示房间隔的结构特征，也不能区分心内分流和肺内分流。如果cTTE 或cTCD 发现RLS，需要进一步行TEE。TEE 被认为是PFO 诊断的金标准，但越来越多的研究显示TEE 检查时患者处于镇静状态不能行Valsalva 动作，或虽清醒状态但食管探头的置入导致患者不能进行有效的Valsalva 动作，可能会造成假阴性结果[10]。尽管如此，TEE 仍具有很多优势，可以清晰显示房间隔的解剖特征，并除外房间隔缺损、肺静脉异位引流等。如果患者存在大PFO、长隧道PFO、合并房间隔膨出瘤、欧式瓣、chiar 网、继发隔增厚等，封堵操作的难度会增加，TEE 在这类复杂PFO 患者的识别和治疗方案选择中具有明显优势。

3 PFO 的治疗

3.1 药物治疗 对于不接受经导管封堵、选择药物治疗的PFO 患者，可以选择单纯药物治疗；对于PFO 合并CS 的患者，抗血栓形成药物治疗能预防再发脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）。目前，大样本临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果表明，抗凝药物与抗血小板药物对于卵圆孔相关的重点事件发生的预防无明显差异[11]。2018 年发表的NAVIGATE 试验探讨了新型口服抗凝药物（new oral anticoagulant，NOAC）利伐沙班与阿司匹林对于合并CS 患者脑卒中预防的有效性和安全性。结果显示，NOAC 与阿司匹林预防缺血性脑卒中的复发率及大出血风险并无明显差异。进一步的年龄亚组分析结果显示，对于年龄＞60 岁的患者，NOAC 的治疗效果优于阿司匹林[12]。对于仅选择药物治疗的高复发风险PFO 合并CS 患者，需满足以下条件：（1）出血风险低；（2）预计治疗依从性良好；（3）可以保证适当的抗凝监测随访时，首选长期口服NOAC 作为卒中再发的预防措施。对于不满足这些条件或卒中复发风险较低的仅药物治疗患者，应使用抗血小板治疗药物[13]。

3.2 PFO 介入治疗

3.2.1 PFO 引导方式选择 经皮介入导管装置闭合PFO 为目前主要的治疗方式，根据不同的术中引导方式主要分为X 线引导及超声心动图引导。（1）X线引导经皮介入封堵PFO 是目前最广为应用的术式之一，优势在于术中无需全身麻醉，相关技术较为成熟，疗效确切[14-15]。随着对患者及医护人员保护意识的提升，术中尽量减少射线暴露已成为共识，临床医师应不断提高诊疗水平，选择最佳术式规避相关风险。（2）超声心动图引导。超声引导下介入手术治疗结构性心脏病已成为学科热点，技术规范日趋完善。目前PFO 的介入治疗主要有：TEE 引导、TTE 引导、心腔内超声技术（intracadiac echocardiography，ICE）引导。

超声引导的PFO 介入封堵术对比经X 线引导下PFO 封堵拥有不需要射线辐射及无需造影剂的显著优势。TEE 可以提供房间隔及其周围结构、导管和封堵设备的实时、高分辨率成像，可用于指导复杂的手术过程，但需要全身麻醉；经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）引导的PFO介入封堵无需全身麻醉且无射线辐射，患者可有较高获益。对比TEE 或ICE，由于探头距离心脏相对较远，成像在体型较肥胖患者中不理想；封堵器放置后对TTE 产生成像干扰，下腔静脉上方的房间隔组织下缘的探查能力有限。ICE 引导经皮介入封堵PFO 有其独特优势，既拥有TEE 的高素质心脏结构显像能力[16]，又可以与TTE 一样避免全身麻醉相关风险。目前该技术的应有主要受限于相关器材费用高昂，ICE 导管通常为一次性使用，费用较高，但随着ICE 探头技术的不断进步及价格下调，ICE 引导心脏病介入治疗具有良好的应用前景。美国心血管造影与介入学会（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，SCAI）的专家共识建议，封堵术应在X 线、TEE 或ICE 的联合引导下进行[17]。

3.2.2 PFO 器械研究进展 早期先天性心脏病介入器材主体多为有机化合物成分，受限于材料特性及设计不完善等不利因素，操作技术难度大，并发症发生率较高，现已淘汰。镍钛合金封堵器的问世促进了先天性心脏病介入技术的普及与成熟，为第一代先天性心脏病介入器材，但以镍钛合金为主体的介入器材需经至少6 个月内皮化，存在镍离子持续析出风险，且植入后永久留存于体内，具有远期损伤等缺点。第二代涂层封堵器以Cera 陶瓷膜、IrisFITTM 纳米结构氮化钛涂层及派瑞林涂层为代表的经表面改性封堵器，可有效减少镍离子析出，加快内皮化进程，获得更好的组织相容性和安全性，降低血栓形成风险[18-19]。最为理想的先天性心脏病介入封堵材料需要植入体内后为自体修复提供桥梁，主体结构随内皮化进程崩解吸收，最后完成自体修复，因此，第三代生物完全可降解封堵器已成为研究热点。目前，常见先天性心脏病的完全可降解封堵器植入已完成临床试验研究，有望获批上市，相信未来新型介入器械的问世将使先天性心脏病患者获益更大。

随着PFO 封堵治疗的广泛开展，针对PFO 封堵设备的研究开发也未停止。美国食品药物监督管理局分别于2016 年和2018 年批准了Amplatzer PFO 封堵器和Helex Cardioform 封堵器应用于脑卒中预防性封堵PFO 手术[20-21]。

国内厂商深圳先健科技公司开发的CeraFlex PFO 封堵器具有独特的氮化钛涂层，可减少镍钛合金中的镍浸出，从而增强生物相容性[22]。北京华医圣杰科技有限公司开发的Cardi-O-FIX 封堵器价格更为合理，与Amplatzer PFO 封堵器有类似的高安全性及有效性[23]。德国Occlutech 公司开发的Figulla Flex-ⅡPFO 封堵器采用独特的编织技术[24]，可在右伞盘上放置一个中心定位销，并用两块聚对苯二甲酸乙二醇酯贴片增强，以确保置入后完全闭合，其安全性和有效性已在若干研究中得到证实[25-26]。德国PFM 医药公司开发的Nit-Occlud PFO 封堵器具有单层远端伞盘，可将左心房伞使用的金属减少50%，从而降低设备血栓形成的风险[27]，随着生物技术、材料科学的不断进步，相信将来会有越来越多兼顾安全有效性、生物相容性、价格合理性的设备应用于PFO 封堵术。

目前我国临床应用最广泛的是Amplatzer PFO封堵器或国产类似PFO 封堵器，根据两侧伞盘直径主要分18/25、30/30、25/35 mm 等几种型号。PFO 大小可变，呈活瓣样结构，与房间隔缺损解剖有显著差异，介入治疗时封堵器的选择成为手术成功的关键。大多数PFO 可先常规应用18/25 mm 中等大小封堵器，而对于合并房间隔瘤、长隧道形等复杂PFO 则可直接选择25/35 mm 或30/30 mm 的PFO封堵器。

3.3 风险筛查 对于部分年轻患者，因缺乏PFO相关卒中的高危因素，风险筛查未见PFO 相关临床症状（如头晕、头痛），影像学检查未见PFO 相关CS依据，PFO 超声筛查分流量不大（cTTE 检查：1～2 级分流），无其他抗血小板药物应用适应证的，可考虑随访观察。建议每年定期评估PFO 相关风险，根据评估结果决定是否继续观察或积极预防治疗。

4 PFO 封堵术适应证和禁忌证

近几年来，作为预防PFO 相关CS 的重要手段，经皮PFO 封堵术数量剧增，同时也带来了诸多临床问题。2017 年中华医学会心血管内科分会、中国医师协会心血管内科分会联合发布《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识》[28]，明确PFO 封堵术适应证：（1）CS/TIA 合并PFO，有1 个或多个PFO 的解剖学高危因素；（2）CS/TIA 合并PFO，有中至大量RLS，合并1 个或多个临床高危因素；（3）PFO 相关脑梗死/TIA，有明确深静脉血栓形成或肺栓塞，不适宜抗凝治疗者；（4）PFO 相关脑梗死/TIA，使用抗血小板或抗凝治疗仍有复发；（5）CS 或外周栓塞合并PFO，有右心或植入器械表面血栓；（6）年龄＞16 岁（有明确反常栓塞证据者，年龄可适当放宽）。相对适应证：（1）CS/TIA 合并PFO，有下肢静脉曲张/瓣膜功能不全；（2）PFO 伴颅外动脉栓塞；（3）正在使用华法林治疗的育龄期妇女伴PFO，中至大量RLS，有怀孕计划，既往发生过CS 者。禁忌证：（1）可以找到任何原因的脑栓塞；（2）抗血小板或抗凝治疗禁忌，如3 个月内有严重出血情况，明显的视网膜病，有其它颅内出血病史，明显的颅内疾病；（3）下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致完全梗阻、全身或局部感染、败血症、心腔内血栓形成；（4）合并肺动脉高压或PFO 为特殊通道；（5）4 周内大面积脑梗死。

同时，笔者认为应当将患有严重焦虑患者列入相对禁忌证。术前应充分告知患者该手术为预防性手术，器械植入后无法取出，术后可能对部分心脏相关手术产生影响及其他手术相关事实。

5 展望

PFO 在人群中所占比例高，根据患者具体情况制定相应治疗方案尤为重要。经皮PFO 封堵术作为PFO 有效治疗手术，已经成为一种常规手术。2021年中华医学会更新发布了《PFO 预防脑栓塞事件复发的诊疗流程》，以规范PFO 封堵术的临床应用[29]。PFO 封堵器装置不断更新换代，新型封堵器如能完成RLS 的封堵的同时兼顾安全、简便，则可以接受批准使用该类装置。目前仍缺少针对儿童、老年人卒中人群PFO 发生率和PFO 封堵情况的研究，需要开展更多的研究来更好地了解可能影响PFO 患者卒中风险的解剖学特征。就封堵PFO 而言，TEE引导的经皮PFO 封堵术已日趋成熟。为避免插管全身麻醉带来的有关风险，Sun 等[30]的最新研究表明，经鼻TEE 引导下行左心耳封堵术安全有效，那么TEE 是否也能应用于PFO 封堵，让人拭目以待。近年来，德国西门子公司推出了第一个实时3D-ICE导管（AcuNav-V），带有矩阵换能器，可提供实时三维立体图像[31]，3D-ICE 可能成为新的、更复杂的介入技术的首选成像模式。

总之，PFO 介入治疗具有创伤小、手术时间短、恢复快等优点，有效缓解患者病症，提高治疗效果。但是，封堵术仍存在一定的风险和并发症，要想取得更好的封堵效果，需要不断努力和探索。