梗阻性肥厚型心肌病治疗的技术要点及研究进展

梁思颖 蒲朝霞

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是由编码肌小节相关蛋白基因致病性突变并通过常染色体显性遗传模式导致的，或其他病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病，以左心室壁受累最为常见[1]。HCM 全球发病率约0.2%～0.5%，估计患者总数近2 000 万[2]。根据血流动力学特点，HCM分为梗阻性和非梗阻性两类，静息或激发状态下左心室流出道和（或）心腔中部压差峰值≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）即为梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，oHCM），约占HCM 的70%[3]。减少死亡、改善心脏功能、缓解临床症状及延缓疾病进展是HCM 的治疗目标[4]。近年来，在HCM 的治疗方面出现了许多突破性进展，基础研究开始向临床应用转化，多种创新术式的出现也为患者提供了更多治疗选择。而对于oHCM 患者，缓解左心室流出道梗阻仍是改善症状，降低死亡风险的关键。本文针对oHCM 的药物治疗、手术与介入治疗以及其他治疗方面的技术要点及最新进展作一述评。

1 药物治疗

1.1 常规药物治疗 对于oHCM 患者，药物治疗的主要目的在于症状的改善与控制，首选药物为无血管扩张作用的β 受体阻滞剂。指南推荐在无用药禁忌证时，参考患者心率和血压情况，从小剂量开始用药，并逐步滴定至最大耐受剂量[4]。在TEMPO研究中发现，与使用安慰剂相比，美托洛尔在静息状态下、运动达峰值时以及运动后均能减轻oHCM患者的左心室流出道梗阻、缓解临床症状并改善生活质量，而最大运动耐量在治疗过程中无明显变化，峰值耗氧量及氨基末端脑钠肽前体无明显改善[5]，这可能与治疗持续时间短以及美托洛尔无法改善心室重构有关。

对于β 受体阻滞剂不耐受的患者，非二氢吡啶钙拮抗剂如维拉帕米、地尔硫卓可作为有效的替代用药。因维拉帕米降低左心室流出道压差的作用较弱且具有血管扩张作用，静息状态下存在重度左心室流出道梗阻、低血压以及合并晚期心力衰竭的HCM 患者应慎用[6]。β 受体阻滞剂和维拉帕米的联用可能导致心动过缓、低血压等不良反应，因此除合并高血压的HCM 患者外，指南不推荐两者的联合使用[1]。

患者对上述至少一种药物治疗的反应不佳时，可进一步选择联用丙吡胺。作为强效负性肌力药物，丙吡胺能有效降低左心室流出道压差并改善临床症状，可作为延缓室间隔减容术时的过渡治疗，但因其可增加房室结传导，在心房颤动发作时可能增加心室率，故应与β 受体阻滞剂或非二氢吡啶钙拮抗剂联用。对于规范药物治疗后仍有持续性呼吸困难、高容量负荷及高左心室充盈压的患者，可考虑在密切监测下应用低剂量口服利尿剂。

1.2 新型靶向药物治疗 新型靶向药物治疗主要包括mavacamten 和aficamten，目前两种药物均已获得美国食品药品监督管理局的突破性疗法认定。

mavacamten 又称myoKardia，是一种小分子心肌肌球蛋白抑制剂，通过特异性抑制心肌肌钙蛋白与肌球蛋白结合，阻止肌动蛋白-肌球蛋白横桥形成，以减少心肌过度收缩、减轻左心室流出道梗阻，改善oHCM 患者的症状及预后[7]。在Ⅲ期EXPLORER-HCM 研究中，37%症状性oHCM 患者在接受mavacamten 治疗30 周后达到了最大耗氧量（peak oxygen uptake，pVO2）增加≥1.5 mL·kg-1·min-1且纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级至少降低1 级，或pVO2增加≥3.0 mL·kg-1·min-1且NYHA 心功能分级未恶化的主要终点，显著高于安慰剂组（17%，P＜0.01）[8]。此外，经mavacamten 治疗后，患者的运动后左心室流出道压差显著下降，运动耐量有所改善，且美国堪萨斯心肌病调查问卷（Kansas City cardiomyopathy 1uestionnaire，KCCQ）评分较治疗前显著提升。VALOR-HCM 研究则显示，在接受为期16 周的mavacamten 治疗后，仅18%的患者达到了接受室间隔减容术（septal reduction therapy，SRT）或仍符合SRT 指征的复合终点，而安慰剂组高达77%[9]。

与mavacamten 相似，Cytokinetics 公司研发的aficamten 也是一种新型选择性小分子肌球蛋白抑制剂，其可减少每个心动周期中活化的肌动蛋白-肌球蛋白横桥数量，实现抑制心肌病理性过度收缩的作用，且半衰期更短。Ⅱ期REDWOOD-HCM 研究显示，aficamten 可降低症状性oHCM 患者的左心室流出道压差并改善心力衰竭症状，且无患者发生治疗相关的严重不良事件[10]。而正在进行的Ⅲ期SEQUOIA-HCM 研究也将扩大研究规模，进一步验证aficamten 的安全性和有效性。

目前关于新型靶向药物治疗的研究仍在起步阶段，研究规模与观察时间有限，且尚无直接与其他治疗方式进行比较的研究，治疗的长期疗效及安全性还有待进一步验证。

2 外科手术

对于静息或运动状态下，左心室流出道压差≥50 mmHg 的药物难治性症状性oHCM 患者（NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级），指南推荐在有经验的中心进行室间隔部分心肌切除术以缓解左心室流出道梗阻。此外对于部分症状较轻的oHCM 患者（NYHA心功能分级Ⅱ级），也可考虑进行手术治疗[1，4]。

Morrow 和Brokenbrough 于1961 年首次提出了室间隔心肌切除术（Morrow 手术）[11]，即在体外循环下经主动脉切除部分肥厚的基底部室间隔，切除长度约2～3 cm，切除厚度约为室间隔厚度的50%[12]。然而该术式可能因室间隔中部心肌切除不完全而导致术后左心室流出道梗阻不能充分缓解。因此目前临床更多采用改良扩大Morrow 手术，将切除范围进一步扩大，以缓解发生于心室内任意水平的梗阻、改善因收缩期二尖瓣前移（systolic anterior motion，SAM）导致的二尖瓣反流并对左心室产生轻度逆向重构作用[11]。该手术死亡率低于1%，临床成功率约90%～95%，术后流出道梗阻复发较少，患者长期生存率与同年龄段正常人群相似[13]。

近年来，随着对oHCM 梗阻原因的深入理解，特别是在室间隔轻度肥厚的oHCM 患者中，二尖瓣瓣叶异常如瓣叶冗长，以及瓣下装置异常如腱索或乳头肌移位或异常插入与左心室流出道梗阻独立相关[14]，外科手术对二尖瓣及其瓣下装置的处理也更加积极[15]。除广泛切除肥厚心肌外，外科手术还能同时进行乳头肌重组、二尖瓣修复等治疗[16]。此外，通过常规方式、腹腔镜或机器人辅助腔镜微创技术进行的经二尖瓣左心室腔中部梗阻疏通术也尤其适用于需同步处理二尖瓣病变的oHCM 患者[17-18]，但其疗效与安全性仍缺乏大规模临床证据的支持。

3 介入治疗

3.1 经皮腔内室间隔心肌消融术（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA） 对于不适合手术的药物难治性症状性oHCM，PTSMA 仍是当前主要的替代治疗方式。PTSMA 经导管向冠状动脉左前降支分支或多个间隔支内注入无水酒精，使冠状动脉分布区内的肥厚心肌梗死并吸收以达到室间隔减容的效果，从而减轻流出道梗阻、缓解症状并改善预后[19]。在有经验的介入中心，PTSMA 死亡率低于1%，患者中期生存率与外科手术相似。但与外科室间隔减容术相比，PTSMA 无需切开胸骨，患者围术期疼痛较轻，术后恢复相对较快，对于虚弱或合并有其他疾病、外科手术高风险的患者更为适用。

在PTSMA 术前，需通过冠状动脉造影找到适于操作的冠状动脉分支，然而在约15%的患者中可能无法找到合适的间隔支动脉[20]。另外，PTSMA 术后残留梗阻需再次干预的概率高于外科手术，约7%～20%患者术后需要再次进行PTSMA 或外科室间隔心肌切除。尤其在静息状态下压差≥100 mmHg或室间隔厚度≥30 mm 的患者中，PTSMA 治疗效果并不理想。与术后室间隔瘢痕形成相关的迟发性室性心律失常尚未得到证实，但PTSMA 术后发生需要植入永久起搏器的传导阻滞风险高于外科手术[21]。因此，如患者存在猝死高风险或室间隔瘢痕引起的室性心律失常，可考虑在术后预防性植入埋藏式自动复律除颤器。

3.2 经皮心肌内室间隔射频消融术（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA） PIMSRA是近年出现的治疗oHCM 的创新术式，具有微创及不受限于冠状动脉解剖结构的优势。在经胸超声心动图引导下，射频针经皮经心尖入路插入室间隔，分别在前、后室间隔基底部、中部的多个位点上逐次进行消融。经胸超声心动图能够实时定位射频针位置及消融过程，当出现异位心率、传导异常或消融位置距心内膜＜3 mm 时可立即终止消融。研究表明，随着术后消融区域内心肌的坏死与吸收，室间隔逐渐变薄，左心室流出道压差下降，流出道梗阻得到缓解，患者NYHA 心功能分级也有所改善[22]。因为消融区域与心内膜间存在一定距离，与PTSMA 及外科手术相比，PIMSRA 可能对传导系统的损伤更小[23]。在一项纳入200 例药物难治性oHCM 患者的研究中，PIMSRA 术后仅5.5%患者出现永久性右束支传导阻滞、1%患者出现左束支传导阻滞，且未出现需要植入永久起搏器的患者[24]。另外，对于PTSMA 术后残余左心室流出道梗阻的患者，PIMSRA 也可作为一种有效的治疗方案以供选择[25]。

目前，PIMSRA 仍处于起步阶段，医疗中心在提高手术疗效并减少并发症的过程中存在明显的学习曲线。对于心肌肥厚程度与位置不同的患者，制定合适的消融策略以在充分缓解流出道梗阻的同时减少室间隔穿孔、传导阻滞等并发症，这种决策目前仍在很大程度上依赖于术者的操作经验。未来仍需大样本、多中心、随机对照研究为PIMSRA 的治疗方式、疗效、并发症及长期预后提供更多有力证据。

3.3 经皮心内膜室间隔射频消融术（percutaneous endocardial septal radiofrequency ablation，PESA）PESA 与电生理操作类似，在心腔内三维超声引导下将梗阻区域与关键传导束直接标绘于电生理三维标测图上，同时经逆行主动脉或间隔入路，在右心室或左心室的室间隔基底部心内膜表面进行射频消融。该技术首次应用于19 例有症状且受限于冠状动脉解剖而不能行PTSMA 的药物难治性oHCM 患者[26]。术后患者静息状态下平均左心室流出道压差降低了62%，运动耐量与临床症状均有改善。然而约21%患者术后发生了需植入永久性起搏器的完全性房室传导阻滞，1 例患者出现心脏压塞。后续的一些小样本研究显示，与PTSMA 相比，PESA术后患者室间隔变薄的程度较小，这可能与术中传至心内膜下的射频能量有限，以及消融后瘢痕的形成相关[27-28]。目前PESA 同样因缺乏大规模长期随访研究证据，暂未在指南中形成具体的推荐类别和证据水平。

3.4 经导管二尖瓣修复术 对于不适合进行室间隔减容手术的部分oHCM 患者，经导管二尖瓣修复术（transcatheter mitral valve repair，TMVR）也可作为一种有效的治疗选择。在超声心动图引导下，经室间隔入路，通过在二尖瓣上适当的位置放置Mitra-Clip 夹，以限制左心室流出道附近的二尖瓣前叶运动，从而减少SAM 导致的左心室流出道梗阻与二尖瓣反流。MitraClip 首次用于治疗oHCM 是在1 例既往接受过外科心肌切除术并伴有残留SAM 和二尖瓣反流的患者[29]。放置单个夹子后，二尖瓣反流与左心室流出道梗阻的程度显著降低。在其他存在手术禁忌的病例系列研究中，患者术后SAM 与二尖瓣反流基本消失，左心室流出道平均压差有显著改善[30]。未来经导管二尖瓣装置的发展有望为治疗oHCM患者的二尖瓣病变提供更多选择。

4 基因编辑与基因沉默

使用基因组编辑技术如CRISPR/Cas9 来纠正潜在的致病基因突变是HCM 治疗研究的热点方向之一。对于已知存在HCM 突变的家系，父母可在胚胎植入前进行遗传学诊断和体外受精，并在体外受精时纠正基因突变，以确保移植胚胎没有遗传缺陷。目前在携带HCM 突变的人类胚胎中进行高保真基因修复已被证明可行[31]。而作为另一种基于基因的治疗技术，等位基因特异性基因沉默则有望在未来应用于单基因疾病的治疗[32]。

5 总结

在oHCM 患者的治疗中，解除左心室流出道梗阻是改善患者预后、延长患者预期寿命的重要因素。近年来在oHCM 治疗研究方面取得的巨大进展，不仅为临床指南的完善提供了更多有力证据，也为患者的个体化治疗提供了更多选择。尽管外科手术仍是oHCM 治疗的金标准，但新型靶向药物及介入技术的不断更新也预示着oHCM 治疗将向精准化与微创化快速发展，为患者提供更加安全有效的治疗方案。