经导管缘对缘修复治疗房性功能性二尖瓣反流的进展更新

金沁纯 潘文志 周达新

二尖瓣反流是全球最常见的心脏瓣膜疾病之一，其中一般人群发病率可达2%，且随着年龄增长，发病率显著增高。经导管二尖瓣缘对缘修复术（transcatheter edge-to-edge mitral valve repair，TEER）目前被认为是治疗外科手术高危严重原发性二尖瓣反流患者的一种有效微创治疗手段。部分早期临床研究显示，TEER 对功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR）也有良好效果，但近期公布的针对MITRA-FR 及COAPT 两项大型随机对照临床实验却对TEER 在FMR 中的可行性得出了相互矛盾的结果[1]。除了评估药物治疗在FMR 患者中的作用，进一步探索真正适合TEER 的FMR 人群特点是目前二尖瓣反流介入治疗领域的研究热点之一。

2011 年，Gertz 等[2]在FMR 中首次提出了房性功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）的概念，即除了心室重构、瓣下乳头肌相对位置改变和左心室收缩功能受损相关继发性二尖瓣反流外，慢性心房颤动导致的左心房及二尖瓣环扩张也会引起FMR。而后续在左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中，学者们发现，无论有无心律失常，因左心室舒张功能不全引起的左心房压力升高也可引起AFMR[3]。近期，二尖瓣瓣叶重构不足、房性二尖瓣叶栓系、瓣环动态运动减少等也被认为是引起AFMR 的重要机制之一[4]。随着全球老龄化的进程，AFMR 的发病率呈逐年上升趋势。AFMR 患者作为FMR 中一种特殊且独立的亚组人群愈来愈引起学界重视，而TEER 是否可作为严重AFMR 亚组人群的一种有效治疗手段尚无定论。本文在既往综述的基础上，进一步详细阐述AFMR 的流行病学现状及预后，并根据最新临床循证医学证据，深入探讨TEER 治疗的安全性、有效性。

1 AFMR 的流行病学现状及预后

虽然AFMR 已被广泛认为是不合并二尖瓣瓣叶结构性病变及严重左心室重塑的继发性二尖瓣反流，但目前学界尚未对AFMR 的评估参数作出精确定义。笔者对AFMR 的定义和发病机制进行了较为详细的描述，并将FMR 分为4 类[5]：（1）AFMR：二尖瓣反流患者，排除器质性二尖瓣病变（脱垂、连枷、风湿病变、缺血性病变等），LVEF≥50%且无左心室室壁收缩活动异常，左心室舒张末内径＜55 mm，合并持续性心房颤动或左心室舒张功能不全，其主要发病机制为心房颤动或左心室舒张功能不全引起左心房扩大牵拉后瓣引起的瓣环扩张；（2）室性功能性二尖瓣反流（ventricular functional mitral regurgita tion，VFMR）：窦性心律患者，LVEF＜50%，由心脏扩大或者心室室壁活动异常导致，主要机制为腱索牵拉栓系引起；（3）混合型FMR：为室性和房性FMR 共同引起，如左心室扩大伴发心房颤动；（4）其他：如二尖瓣收缩期前向运动现象引起，心肌收缩力过强等引起。

既往西方研究报道，AFMR 患者占FMR 患者比例为2.8%～25%[5-10]，这可能与不同研究中对是否以基线心房颤动为必需条件及对左心功能受限、二尖瓣反流程度评估标准不同有关。Abe 等[11]在含有11 021 例样本的单中心超声数据库中发现298 例左心室功能保留（LVEF≥50%）的心房颤动患者，通过多参数二尖瓣反流等级评估，中度及以上AFMR发病率约为8.1%，其中持续性心房颤动（＞10 年）人群中度以上AFMR 发病率高达28%。该研究的4年随访结果发现，合并中度及以上AFMR 患者发生主要不良心血管事件（心源性死亡、心力衰竭再入院）的风险明显升高（47%比5%，P＜0.01），进一步多因素回归分析显示，AFMR 是心房颤动患者临床不良预后的独立预测因子（HR=4.0，95%CI：2.3～7.0）。2019 年，英国一项基于727 例样本的社区人群筛查报道，严重二尖瓣反流人群中，单纯AFMR（定义为FMR 合并显著心房重构但无心室改变）、VFMR、原发性二尖瓣反流患者分别占比27%、38%、32%，该研究5 年随访显示AFMR 组心力衰竭发生率较VFMR 低[（59±4）%比（83±3）%]，但显著高于原发性二尖瓣反流组（HR=1.36，95%CI：1.03～1.80）[12]。Mesi 等[13]基于285 例左心室功能保留的严重二尖瓣反流患者（39 例AFMR，244 例原发性二尖瓣反流）长期随访结果的多因素回归分析显示，AFMR 是左心室功能保留严重二尖瓣反流患者中期死亡的独立危险因素（OR=2.61，95%CI：1.17 ～5.83）。在中国，AFMR 的具体发病率尚无大样本注册研究支持。Cong 等[14]对168 例未见明显左心室功能受损心房颤动患者的三维超声心动图结果显示，中度及以上AFMR 占比达14.89%，但随着全球人口老龄化社会进程的加速，未来AFMR 的潜在人群可能出现迅猛增长。

目前，关于AFMR 患者的标准治疗方案尚无定论。2020 年日本心脏瓣膜疾病指南提出，标准心力衰竭药物仍然是症状性AFMR 治疗的基石（推荐级别：Ⅰ类，证据水平C），而心房颤动射频导管消融术恢复窦性心律及外科二尖瓣手术也可作为AFMR 治疗的干预手段之一（推荐级别：Ⅱa 类，证据水平C）[15]。但是，Cramariuc 等[16]在对505 例AFMR 患者的5 年长期随访中报道，β 受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等心力衰竭标准药物治疗并未改善AFMR 患者的临床预后。多因素回归显示，使用利尿剂甚至增加了AFMR 患者的死亡风险。《2020 年美国心脏病学会/美国心脏协会瓣膜管理指南》指出，症状性AFMR 患者中，对于已接受针对心力衰竭、心房颤动或其他合并症的充分治疗但仍存在严重心功能失代偿症状（纽约心脏病协会心功能分级≥Ⅲ级）的患者，可考虑二尖瓣手术干预，但仅是Ⅱb 类推荐，B 级证据[17]。而多项真实世界临床研究也显示，严重AFMR 患者接受外科手术比率显著低于其他二尖瓣反流分型患者。因此。严重AFMR 患者的治疗困境亟待解决。

2 TEER 在AFMR 中的应用

TEER 目前已成为外科高危二尖瓣反流患者的可选治疗手段，其主要器械包括以MitraClip 系列产品为代表的机械锁定夹子，以PASCAL 为代表的自锁定夹子及以ValveClamp 为代表的闭合环缩定夹子。随着AFMR 群体受到的关注日益增多，全球多项研究探讨了TEER 器械在AFMR 人群中的疗效。

2.1 MitraClip 在AFMR 中的应用 MitraClip 是美国食品药品监督管理局首个被批准用于FMR 的经导管二尖瓣修复器械。COAPT 研究作为首个证实MitraClip 在FMR 中可行性的多中心随机对照临床研究，其亚组分析发现基线合并心房颤动的FMR患者在介入术后两年主要终点事件（死亡/心力衰竭再入院率）高于窦性心律组（HR=1.32，95%CI：1.06～1.64）[18-19]。但是，对于心房颤动患者，MitraClip组较标准药物治疗组仍能明显降低其主要终点发生率（HR=0.61，95%CI：0.46～0.82），且术后卒中事件发生率也低于单纯药物组（HR=0.18，95%CI：0.04～0.86）。

2022 年，Yoon 等[7]首次根据二尖瓣瓣叶结构异常及心室扩大将1 044 例严重二尖瓣反流患者分为退行性二尖瓣反流组、VFMR 及AFMR 3 组。3 组患者TEER 器械成功率（定义为出院时二尖瓣反流≤中度）相似（失败率分别为2.6%、3.2%、5.2%，P＞0.05）。2 年随访结果显示，AFMR 及VFMR 组患者全因死亡率及心力衰竭相关再入院率相似，但高于DMR（31.5%、42.3%、21.6%，P＜0.01）。Sodhi 等[8]基于EXPAND 研究中53 例AFMR 及360 例VFMR患者的随访分析也显示，1 年随访期末，两组患者残余二尖瓣反流，心功能评级、生活质量评分较基线均明显下降，术后30d 及1 年随访时主要心血管不良事件、全因死亡率、心力衰竭再入院率也无组间差异。Tanaka 等[6]对415 例接受包括MitraClip、MitraClip NT、MitraClip NTR/XTR 及MitraClip G4 植入的FMR 患者单中心回顾性研究则发现，纳入的118例AFMR 患者中94 例（79.7%）患者术后二尖瓣反流降至轻度以下，与VFMR 组（74.1%）相似。进一步研究发现，AFMR 患者使用新一代MtraClip G4、NTR/XTR 进行TEER 手术成功率高于初代Mitra-Cli/MitraClip NT （94.7%比85.7%比68.4%，P＜0.01）。之后的超声心动图随访证实，TEER 术后AFMR 患者的二尖瓣反流减少可持续至术后1 年，且其左心房体积指数在TEER 术后较基线也得到明显且持久的改善。以上3 项研究显示，TEER 对AFMR 短期及长期效果与VFMR 相似。

然而，其他一些研究则有不同结论。Doldi 等[20]将EuroSMR 注册队列中接受MitraClip 治疗的1 608 例FMR 患者，进一步分为AFMR[HFpEF 患者（LVEF≥50%），无局部室壁运动异常、Carpentier Ⅰ型和左心房扩张]、非AFMR（LVEF≥50%，非Carpentier Ⅰ型或存在无局部室壁运动异常）及VFMR（LVEF＜50%）3 组，AFMR 组患者TEER 器械成功率（定义为出院时二尖瓣反流中度及以下） 低于VFMR 组（87.2%比94%，P＜0.01）。该研究的中长期随访结果发现，AFMR 组2 年生存率为70.4%，与VFMR、非AFMR 两组相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Popolo 等[10]研究从1 153 例FMR 患者中筛选出87例符合AFMR 标准的患者，技术成功率为97%，但30 d 的器械成功率及手术成功率分别为83%和80%。在1 年余随访中，89%的患者保持二尖瓣反流中度及以下，手术结果看起来较VFMR 研究尚有差距。Simard 等[21]研究纳入306 例行TEER 的二尖瓣反流患者，其中58 例为FMR 患者，与VFMR 相比，AFMR队列实现二尖瓣反流降低≥3 级的可能性较小（19%比54%，P＜0.05）。VFMR 和DMR 患者的平均左心房压和峰值左心房V 波显著降低，但AFMR 则未显著降低（均P＞0.05）。

总结以上研究，各研究结果对于AFMR 的MitraClip 疗效存在一定差异，这可能与不同研究对AFMR 定义略有差别、纳入目标人群左心房容积差异较大有关，也可能与采用器械不同（使用不同代的器械）及术者经验不同有关。总体而言，AFMR 手术成功率及减少二尖瓣反流效果可能有低于VFMR趋势，这也与笔者临床经验一致，但长期随访还未发现与VFMR 在发生不良事件上的差异。Sugiura等[22]基于多中心注册研究数据库发现，FMR 患者的基线左心房容积越大，其TEER 术后更易复发二尖瓣反流而导致不良预后。Tanaka 等[6]研究发现，基线高左心房体积指数、低瓣叶/瓣环指数是AFMR 患者TEER 术后效果不佳（二尖瓣反流下降＜1 级）的独立预测因素。考虑到AFMR 的患者临床上常以左心房重构为主要特点，这些过度左心房扩张可能使得AMFR 患者TEER 疗效打折扣。

2.2 DragonFly 在AFMR 中的应用 DragonFly 是中国首款自主研发的经股静脉穿房间隔进行TEER的器械，目前已完成早期探索性临床研究[23]。2022年，Liu 等[24]报道了首例接受Dragonfly 成功置入的AFMR 病例，该例患者术后1 个月随访时二尖瓣反流由重度降至轻度，未出现任何心血管相关不良事件。

2.3 ValveClamp 在AFMR 中的应用 ValveClamp是葛均波院士团队自主研发的二尖瓣创新型器械，是世界首例经心尖二尖瓣夹合器。相较以往的MitraClip、Pascal 等器械，ValveClamp 有操作更简便、学习曲线更短、不依赖X 射线等优点。在治疗AFMR方面，相对于MitraClip，ValveClamp 可能由于夹合范围更大，单个夹子即可能达到满意效果，进而可以明显降低手术操作的难度和时间。此外，Sato 等[25]发现，二尖瓣对合缘增强指数是二尖瓣反流患者TEER 术后预后的独立保护因素。ValveClamp 较其他器械具有更强的夹和能力，夹和量更大，因此，其在AFMR 上可能更有优势。2022 年，Li 等[26]发表的一项关于ValveClamp 在FMR 应用的前瞻性临床研究显示，纳入的5 例AFMR 患者均成功植入Valve-Clamp，且术后3 个月随访时，所有患者二尖瓣反流均降至轻度及以下，其左心房、左心室内径较基线均得到明显改善。这项短期结果显示了Valve-Clamp 对AFMR 人群有很好的治疗效果及优越的器械性能，入组患者长期随访正在进行中。未来，进一步的长期随访有望证实ValveClamp 在AFMR 中的有效性及安全性。

3 TEER 在AFMR 治疗中的挑战与未来

虽然愈来愈多的临床研究支持TEER 可能作为AFMR 人群的一种有效微创治疗手段，但是TEER在AFMR 的应用仍面临诸多挑战。

首先，在AFMR 患者中，二尖瓣反流、心房颤动和LVEF 之间存在复杂的相互作用，既往文献显示射频导管消融术通过治疗心房颤动，恢复心脏节律，可明显减少二尖瓣反流改善心脏重构[15]。因此，与TEER 相比，处理引起FMR 病因的射频导管消融术是否是合并心房颤动的AFMR 患者最佳治疗手段，目前暂无依据。

第二，关于TEER 在AFMR 中应用的临床研究仍然较少，尚无法根据现有证据明确AFMR 中TEER 真正获益人群的解剖学、功能学指征及手术时机的选择，特别是解剖（超声指标）上哪些患者疗效最佳，目前尚缺少相关研究。Tanaka 等[6]报道显著扩张的二尖瓣瓣环尺寸与AFMR 患者较低的器械成功率有关，未来进一步基于大样本临床研究，借助计算机模型，尝试探讨是否存一个二尖瓣环直径或瓣环面积与瓣叶面积之比的“截止点”来优化AFMR 人群行TEER 的解剖标准也是一个关键问题。

第三，Rottlander 等[27]发表的一项关于对于AFMR患者使用Carillon 行二尖瓣间接环形成形术和Mitraclip 行TEER 之间的小规模头对头观察性研究显示，随访期间TEER 组较Carillon 组MRI 缩流颈宽度及反流程度改善更明显，但在术后12 个月时，接受环形成形术的患者左心房体积持续缩小，而Mitraclip 组则无明显改善。考虑到AFMR 主要由多种病因相关左心房扩大、瓣环扩张导致，单纯瓣叶夹合无法直接干预瓣环，因此其在AFMR 人群中的远期疗效仍值得商榷。瓣环介入成形是否为AFMR 更好的方式有待验证。

第四，既往临床研究显示，术中导管测得的左心血流动力学参数可作为TEER 术后MR 患者临床预后结局的重要决定因素[28-29]。然而，Simard 等[21]报道，TEER 术后二尖瓣反流量明显下降的AFMR 患者，其左心房压力及左心房压力波峰V 波改善并不明显。根据笔者经验，AFMR 患者经常需要多个夹子，容易导致瓣膜狭窄，且由于心房颤动存在，术后左心房压可能仍然较高。因此，有创血流动力学参数是否也可协助对行TEER 的AFMR 患者进行危险分层及指导治疗选择，有待进一步研究证实。

目前部分研究显示，AFMR 成功率有低于VFMR 趋势，但长期随访仍与VFMR 预后相似，这可能是因为VFMR 患者LVEF 较低，心功能本身较差，二尖瓣反流只是其致病因素之一。未来仍需要对比AFMR 成功和未成功患者在预后上的差异，特别是进行随机对照研究，以进一步验证TEER 对AFMR 的疗效。

综上所述，AFMR 现已成为功能性二尖瓣关闭不全中不可忽视的重要组成部分之一，但目前指南尚未对其评估标准及治疗策略提出明确推荐。考虑到AFMR 的发生、发展可独立于左心室结构、功能障碍，主要由心房颤动、左心室功能保留心力衰竭诱导的左心房重塑、二尖瓣环继发扩张引起。基于此，TEER 有望为AFMR 患者提供一种安全、有效的微创治疗手段，但仍需要进一步行大样本长期随访研究证实。