慢性阻塞性肺疾病与细胞衰老*

2023-03-02祝有阳田苗方成碧刘勘董晓燕李纳杨春艳

河南中医 2023年11期

祝有阳,田苗,方成碧,刘勘,董晓燕,李纳,杨春艳

1.云南中医药大学,云南昆明 650500; 2.云南中医药大学第三附属医院,云南昆明 650051

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是近年来发病率不断上升的一种肺部疾病,其主要特征是气流受限完全不可逆,且呈进行性发展[1]。调查发现,中国40岁以上人群的患病率为13.7%[2]。空气中的有害颗粒物引起气管及肺部的慢性炎症反应、氧化应激、气道黏液高分泌等是目前较为明确的发病机制[3-4]。近年来,研究者将细胞衰老造成的肺老化与COPD的发病密切联系起来。随着机体的衰老,出现细胞衰老及凋亡,导致肺部组织出现衰老的表现,再加上香烟烟雾的刺激,导致衰老肺的氧化应激增加,则可能诱发COPD的发病或加重COPD患者的症状[5]。

COPD属于中医学“肺胀”范畴,多是由于年老体衰加上肺系疾病日久,致肺气不得敛降,肺脾肾三脏虚损,三脏功能失调又造成痰瘀互结,内伏于肺[6-8],成为新的病理产物[9-10],核心病机为 “正气亏虚、痰瘀互结”。本文就细胞衰老对COPD的影响进行探析,讨论细胞衰老与COPD的关系,为中医基于细胞衰老治疗COPD提供思路。

1 从现代医学探讨细胞衰老对COPD的影响

衰老是在生命的生殖阶段结束后人体机能逐渐下降的过程[11],而细胞衰老是人体衰老的特征之一,即体细胞复制能力不可逆性丧失,体内各类细胞数量减少、功能下降[12]。衰老细胞的积累会导致气道腺体萎缩、管壁弹性下降、小气道萎陷等各种改变,造成小气道阻塞,从而使肺通气功能下降,而这些改变与COPD病理恰好契合[13-14]。研究证明,长期吸入香烟烟雾会增加气道上皮细胞衰老标记物,分泌多种衰老相关分泌表型(aging related secretory phenotype,SASP)的炎症蛋白[15],同时会导致促炎症转录因子核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)及p16INK4a通路的激活,诱导细胞衰老和DNA损伤[16-18]。而氧化应激反应的增加,也会激活p12等衰老标志物,并释放白细胞介素-6等促炎性介质,加速细胞衰老以及SASP反应[19],进而加速肺衰老,诱导COPD患者症状加重。

2 COPD与细胞衰老的关系

《灵枢·胀论》言:“肺胀者,虚满而喘咳。”张仲景曾在《金匮要略》中也具体描述了肺胀可能出现的浮肿、烦躁、目如脱等症状[20]。肺胀为本虚标实之证,本虚为肺气不足,正气亏虚,标实为复感外邪,痰瘀互结。而衰老也恰恰与“正虚”“痰瘀”关系密切。

2.1 正气亏虚与细胞衰老老年咳喘患者,咳嗽日久,先伤肺气,肺气虚不胜邪,无力驱邪外出而发为COPD[21]。“脾为肺之母,肾为肺之子”,据五行相生关系,肺气虚会出现子盗母气,病伤及脾,致脾运化无权、生化乏源,进一步致肺气虚衰,造成肺脾两虚之证[22]。同时也会“母病及子”,导致肾气衰惫,摄纳功能受损,最终使肺失宣肃,肾失摄纳,肺肾俱虚[23-24]。此外,COPD的发病还与宗气关系密切。关于宗气的描述,首见于《灵枢·邪客》:“宗气积于胸中,出于喉咙,以贯心肺,而行呼吸焉。”[25]宗气“走息道以行呼吸”“贯心脉以行气血”,若宗气异常,无法正常发挥其生理功能,无以滋养肺脾,则会导致肺脾肾俱虚[26],同样会引起肺老化。

中医多个学说阐述了衰老的病机,比如“五脏虚损致衰”“气血不和致衰”等[27]。《备急千金要方》言:“人五十以上,阳气日衰,损与日至,心力渐退,忘前失后,兴居怠惰。”[28]可见,年龄的增长是各器官组织以及细胞衰老的重要因素之一。《素问·上古天真论》言:“女子七岁,肾气盛,齿更发长……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。丈夫八岁,肾气实,发长齿更……八八……则齿发去。”[29]肾为先天之本,肾虚是人体衰老的主要原因之一[30]。《脾胃论·脾胃盛衰论》言:“百病皆由脾胃衰而生也。”[31]脾为后天之本,气血生化之源,若脾失健运,则会导致正气不足,加速衰老进程。

COPD患者中虽然有中年人,但终归以高龄者居多。年老体衰之人,正气亏虚,细胞衰老随着年龄的增长而加快,导致脏腑精气不足,而体内脏腑虚损又会反过来加速肺衰老,逐渐影响气道及肺功能,形成不良循环。

2.2 痰瘀互结与细胞衰老《丹溪心法·咳嗽》言:“肺胀而嗽,或左或右不得眠,此痰挟瘀血碍气而病,碍气而病,宜养血以流动乎气。”[32]朱丹溪认为,痰瘀阻塞,致使气道不通,肺气不利,才会出现“喘逆倚息不得卧”的症状,并提出应用活血化瘀法治疗肺胀[33]。现代医家认为,COPD患者痰浊郁于肺,阻滞气机,无以行血,血液停聚以致瘀[34];再加上正气亏虚,脏腑精气不足,无力推动气血运行,致瘀血内停,妨碍津液运行,聚饮成痰,终成痰瘀交结,上壅气道,使COPD症状反复[35]。因此,部分医家治疗COPD尤其是急性加重期时,会选择活血化瘀祛痰药物[10,33,36]。

老年患者多瘀、多痰,痰瘀交阻,塞而不通,气血阴阳失衡,脏腑功能失调,会加速人体的衰老,因瘀致衰[37-39]。正如《灵枢·天年》云:“脉不通,真邪相攻,乱而相引,故中寿而尽也。”[25]说明气血脉络不通会引起人体各个系统疾病的发生,衰老速度加快。痰浊、瘀血既是COPD发病机理之一,又是其病理产物,痰瘀互相交结,影响阴阳气机平衡,进一步加速肺衰老,形成一个循环往复的发病过程。

细胞衰老与COPD正气亏虚、痰瘀互结病机关系密切。之所以年老体虚之COPD的患病率高,正是因为高龄患者本就脏腑精气虚损,加之痰瘀阻络,进一步影响脏腑功能,使各器官组织机能下降,继而出现细胞衰老及凋亡,机体平衡状态被破坏,导致肺老化速度加快,造成小气道阻塞,肺通气功能下降,出现咳、喘、呼吸困难等症状。

3 中医药对COPD细胞衰老的干预

近年来,研究发现中医药有一定抗衰老作用。陈四清等[40]通过动物实验发现,二陈汤加味可以增强COPD大鼠外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMCs)中的沉默信息调节因子2相关酶1(silent information regulator 2 homolog 1,SIRT1)的表达,保护肺功能。马晓辉[41]通过实验发现,冬虫夏草提取物可以降低衰老相关蛋白p16、p21及mRNA表达,缓解COPD由香烟烟雾引起的气道上皮细胞衰老。吴爽等[42]通过体外培养人胚肺二倍体成纤维细胞的实验发现,发酵黄芪可抑制衰老相关蛋白细胞周期蛋白D-细胞周期依赖性蛋白激酶的表达,发挥抗细胞衰老的作用。此外,多项实验发现,红景天、人参、三七、当归等中药及其活性成分可以通过对衰老相关蛋白或抗衰老分子的调节影响细胞衰老[43-46]。