葛根芩连汤治疗2型糖尿病研究进展*

苏菲,张媛媛,关晓文,翟艳会,肖露露,梁永林

甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000

糖尿病是一种典型的慢性代谢性疾病,主要表现为血糖的升高及全身多系统的并发症[1]。近年来,其患病率持续增长,2021年国际糖尿病联盟发布的第10版《全球糖尿病地图》数据显示,全球约5.37亿成年人(20～79岁)患糖尿病,患病率达到10.5%,预计到2045年,患病人数将增至7.83亿[2]。糖尿病的几大分型中,1型和2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)占较大比重[3],我国糖尿病患者更是以T2DM为主,占糖尿病人群的90.0%以上[4]。目前,西医治疗T2DM主要通过药物疗法、饮食疗法及运动疗法等改善患者的血糖状况[5],缓解临床症状,减少并发症等[6],其中,药物治疗应用最为广泛,主要包括各类控制血糖的口服西药和皮下注射胰岛素[7]。口服药物二甲双胍因其疗效和安全性优于其他药物而被广泛应用于临床,被推荐为治疗2型糖尿病的首选药物[8],空腹及餐后血糖的降低主要通过抑制肝脏中糖的合成及释放来实现[9]。但二甲双胍临床应用存在消化道不良反应,虽减少药量后不良反应有所减轻,但少数患者在服用小剂量该药物后,仍发生严重的不良反应,故应慎重使用[10]。皮下注射胰岛素更适用于T2DM后期血糖水平较高或合并其他严重并发症(如酮症酸中毒等),经口服药物治疗后血糖水平控制仍不理想[11],或者存在药物治疗禁忌证的患者,该方法降血糖效果显著,但临床易发生低血糖的风险,而且具有较大的依耐性,长期应用具有局限性[12]。相对于西药,中医药治疗T2DM有其独特优势,研究表明,葛根芩连汤治疗T2DM效果较好[13],不良反应小,可于临床长期应用[14]。本文对葛根芩连汤治疗T2DM的应用展开综述如下。

1 T2DM的发病机制

1.1 T2DM的发病机制T2DM是由于胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足或胰岛β细胞损伤导致的糖脂代谢紊乱,受遗传和环境的影响,以血中葡萄糖水平升高为生化特征的代谢综合征[15]。胰岛素抵抗是指由于多种原因导致体内胰岛素代谢功能下降,胰岛素水平升高[16],其编码的蛋白质对胰岛素敏感的目标组织(如脂肪组织、骨骼肌、肝组织等)的敏感性降低的效应[17],这种效应贯穿了T2DM的整个发展过程,是导致T2DM发生的主要原因。此外,有研究表明,调控β细胞的基因与T2DM相关[18],胰岛素抵抗和胰岛细胞功能障碍是T2DM发病的主要原因[19]。研究表明,炎症因子与T2DM密切相关,炎症因子的激活存在于T2DM发生发展的全过程[20-21]。

1.2 T2DM的病因病机T2DM早期属中医“脾瘅”范畴,发展到后期与“消渴”类似[22]。《素问·奇病论》中最早出现“脾瘅”的相关描述:“帝曰:‘有病口甘者,病名为何?何以得之?’岐伯曰:‘此五气之溢也,名曰脾瘅。夫五味入于口,藏于胃,脾为之行其清气,液在脾,令人口甘,此肥美之所发也’。”《圣济总录》载:“有病口甘者,此五气之溢也,名曰脾瘅。夫食入于阴,长气于阳,肥甘之过,令人内热而中满,则阳气盛矣。故单阳为瘅,其证口甘,久而弗治,转为消渴,以热气上溢故也。”现代临床T2DM患者未出现“三多一少”症状,仅有血糖指标的升高而被确切诊断[23],故从早期“脾瘅”来论述。“脾瘅”因过食肥甘厚腻之品,使脾胃运化受阻,饮食物积于胃中郁而化热,内热积于脾,从而使脾气上溢于口,出现口甘的症状,日久影响精微物质的输布与运化,表现为血糖等指标的升高,发展为糖尿病,总的病机为“中满内热”[24],具体病因有先天不足、饮食不节、情志不畅、劳逸失衡等[25-26]。

2 葛根芩连汤在T2DM中的应用

2.1 葛根芩连汤的组成及功效葛根芩连汤出自《伤寒论》,由葛根、黄芩、黄连、炙甘草四味药物组成,原方剂量为葛根半斤,黄芩三两,黄连三两,炙甘草二两,主要用于“协热下利”。其中,葛根味甘,归脾经,可解表退热,是君药;黄连、黄芩为清热燥湿的臣药;炙甘草为佐使药,调和全方,使诸药相和,共奏清热燥湿的功效。该方与湿热蕴结,中满内热之脾瘅,即T2DM初期的病因病机相符,可用于T2DM的临床治疗。

2.2 葛根芩连汤的应用

2.2.1 临床应用

2.2.1.1 降低血糖水平在临床中,葛根芩连汤治疗T2DM可显著降低患者血糖水平,改善临床症状。仝小林院士根据患者血糖升高程度的不同,应用不同剂量的葛根芩连汤治疗T2DM,结果显示,其血糖水平及临床症状均有显著改善[27]。周笑漪[28]应用葛根芩连汤联合利拉鲁肽治疗肥胖T2DM,结果显示,葛根芩连汤组血糖改善情况明显优于西药组。付贵珍[29]应用葛根芩连汤治疗湿热内蕴型T2DM患者33例,发现其有类似肠促胰岛素样作用,可改善高血糖症状。李爱云等[30]研究显示,小檗碱可以抑制肝脏糖异生,减少肠道细胞对糖的吸收,从而发挥降血糖作用,同样,将葛根芩连汤应用于湿热型糖尿病,疗效显著[31]。熊兴江[32]在临床中多次应用葛根芩连汤治疗湿热内蕴型T2DM,结果表明,该复方不仅能有效降低患者的空腹血糖水平,且可明显改善其临床症状。

2.2.1.2 改善糖脂代谢糖尿病患者糖原合成、糖酵解及三羧酸循环减弱,肝内的糖异生增加,扩大了糖的来源,从而引起了血糖水平的升高[33-35]。同时,大多数糖尿病患者也会出现脂类代谢异常,并且与低密度脂蛋白、三酰甘油和游离脂肪酸增加有关[36-38]。因此,提高糖脂代谢对治疗糖尿病具有重要的作用。王彤雪[39]观察复方葛根芩连汤治疗T2DM合并非酒精性脂肪性肝病的临床疗效发现,葛根芩连汤具有显著的降血糖、调血脂,改善糖脂代谢等作用。范尧夫等[40]将葛根芩连汤用于T2DM合并非酒精性脂肪性肝病的治疗中,结果显示,葛根芩连汤可显著改善患者的糖脂代谢,减轻胰岛素抵抗,缓解临床症状。

2.2.1.3 改善胰岛功能琚枫等[41]通过应用小柴胡联合葛根芩连汤加减探讨其对T2DM患者的临床预后及胰岛功能的影响,结果表明,葛根芩连汤对糖尿病患者的胰岛功能有明显的改善作用,对其血糖水平有一定的抑制作用。有学者研究发现,葛根芩连汤具有降血糖、改善胰岛功能的功效[38,42]。研究表明,葛根芩连汤用于T2DM的临床治疗,可明显改善患者胰岛功能。

2.2.2 实验研究

2.2.2.1 改善胰岛素抵抗提高胰岛素的耐受性和胰岛素敏感性是降低糖尿病高危人群发病率,提高其生存质量的关键因素[43]。研究显示,葛根芩连汤可通过上调cAMP结合蛋白质等的表达促进胰高血糖素样肽-1的分泌,抑制NCI-H716的增殖并促进其凋亡,以改善Wistar大鼠高血糖状况[44]。章常华等[45]建立了地塞米松诱导L6大鼠骨骼肌细胞胰岛素抵抗模型,研究葛根芩连汤及主要组分对大鼠血糖的影响发现,葛根芩连汤能显著提高大鼠L6胰岛素抵抗模型的糖消耗,并能有效控制糖代谢,对糖尿病有显著的预防和治疗作用。隋淼等[46]研究发现,葛根芩连汤能通过调控SIRT1/FoxO1信号通路改善高脂诱导小鼠肝脏胰岛素抵抗。李颖萌等[47]观察发现,运用葛根芩连汤治疗T2DM大鼠80 d后,T2DM大鼠血清胰岛素敏感性指数明显增高,空腹胰岛素抵抗指数明显下降,说明葛根芩连汤具有明显的改善胰岛素抵抗作用。葛根素、黄芩苷、黄芩素、小檗碱等是葛根芩连汤的重要成分[48]。有研究显示,葛根具有降低胰岛β细胞水平的作用,可以提高胰岛素的耐受性,保护β细胞[49];葛根素可以增强糖尿病大鼠的胰岛素敏感性[50];黄连中的有效成分小檗碱能改善靶组织的胰岛素抵抗[51],促进胰岛β细胞分泌胰岛素,增加胰岛素敏感性,改善T2DM大鼠的血糖水平[52],同时,黄连素还能促进胰高血糖素样肽1的分泌,从而使胰岛素水平升高,胰岛β细胞数目增加,达到降血糖效果[53]。程丽娜等[54]研究发现,甘草酸通过调节体内脂肪酸的合成,提高胰岛素的耐受性,起到降低血糖的作用,同时,黄连素和黄连碱在药根碱和表小檗碱等的协同作用下发挥降糖的作用[55]。

2.2.2.2 调节糖脂代谢熊淑平等[56]发现,葛根芩连汤可降低KK-Ay小鼠的体质量以及空腹胰岛素、三酰甘油、血清总胆固醇和胰岛素含量,升高高密度脂蛋白含量,具有调节糖脂代谢的作用。葛根芩连汤组成中各单体药物成分的部分药理作用也可以用于T2DM的治疗。研究发现,葛根具有良好的治疗糖尿病作用,葛根单独应用以及与降血糖药或胰岛素联合应用,均可以显著降低T2DM大鼠的血糖水平[57-58]。袁媛等[59]研究发现,葛根素可通过促进胰岛素的表达、提高胰岛素敏感性、抑制胰岛β细胞凋亡、抑制蛋白质糖基化进程、调节糖脂代谢等起到降低血糖的作用。研究发现,黄芩苷通过抑制糖异生,发挥降血糖作用,黄芩素具有抑制蛋白激酶C和多元醇通路等作用,从而延缓糖尿病周围神经病变的发生[60-61]。甘草中的有效成分光甘草定可调节骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取,达到调节糖脂代谢紊乱等作用[62]。李津等[63]研究发现,葛根芩连汤可以降低糖尿病模型大鼠三酰甘油、总胆固醇及空腹血糖水平,升高高密度脂蛋白胆固醇水平,调节糖脂代谢。

2.2.2.3 调节肠道菌群肠道菌群是一种微生环境,能够保持体内的动态平衡,在这种微生环境中,肠道中的微生物可以互相制约,而不会对人体造成损伤。研究显示,T2DM患者的肠道细菌中缺少产丁酸菌,肠内微生物菌群存在一定程度的失调[64]。有研究表明,糖尿病模型小鼠肠道中乳杆菌属和双歧杆菌属的数量明显降低,肠道菌群平衡被破坏[65-66]。章常华等[67]研究发现,葛根芩连汤可显著调节肠道乳杆菌属的数量,改善肠道菌群紊乱。王烨[68]使用葛根芩连汤灌胃糖尿病模型大鼠发现,肠道菌群紊乱明显改善。

2.2.2.4 抑制炎症因子近年来大量研究表明,糖尿病是一种炎性疾病,表现为慢性、低度、持续的炎症反应,尤其是在脂肪、肝脏、胰腺组织的炎症反应伴随着糖尿病的发生发展。研究表明,炎症因子是胰岛素抵抗的始动因素[69-70]。周莉萍等[71]研究发现,葛根芩连汤加减能显著改善T2DM大鼠海马组织内白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和核转录因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB) p65蛋白的表达水平,抑制炎症因子的释放。闫忠红等[72]应用葛根芩连汤治疗T2DM大鼠发现,其可通过抑制炎症因子释放调节糖代谢,改善胰岛素抵抗。研究发现,黄芩苷能通过激活P38MAPK等通路,抑制炎症因子表达,黄连的有效成分小檗碱能抑制肿瘤坏死因子-α及游离脂肪酸的释放,从而改善胰岛素抵抗[73-74]。由此可见,葛根芩连汤在T2DM的临床应用和基础研究中均有显著效果,对T2DM的防治有积极意义。

3 结语

综上所述,运用葛根芩连汤治疗T2DM临床疗效显著。实验研究表明,葛根芩连汤通过改善胰岛素抵抗、调节糖脂代谢、调节肠道菌群、抑制炎症因子表达等机制,控制血糖水平,缓解T2DM病情。葛根芩连汤具有清热燥湿的功效,应用于T2DM的治疗中,能达到显著改善血糖水平及缓解临床表现的目的。但目前的研究仍存在以下不足:葛根芩连汤在T2DM的应用中,缺乏统一规范的疗效判定标准及大量的临床样本,其具体的分子生物学机制也尚不明确。此外,葛根芩连汤原方中“两”的剂量历来没有统一的规范,以往的临床应用与研究中,各医家对其具体剂量的使用均有不同,主要从临床经验入手来确定其具体用量,缺乏严谨性,不便于临床规范应用。今后,应结合现代分子生物学技术探讨葛根芩连汤治疗T2DM的具体机制,并建立统一规范的疗效判定标准和剂量使用标准,充分发挥中医药治疗T2DM的优势,为提高疗效及扩大临床应用补充有利依据。