基于“脾病下流乘肾”探讨糖尿病肾病研究进展

李 凡,王 杰,崔成姬,刘洪凯,刘禹彤,张守琳

(1.长春中医药大学,吉林 长春 130117;2.长春中医药大学附属医院,吉林 长春 130021)

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病(Diabetes mellitus,DM)常见的微血管并发症之一,也是引起终末期肾脏疾病(End stage renal disease,ESRD)的主要原因[1-2]。2021年国际糖尿病联盟发布的糖尿病地图显示,目前我国约有1.4亿DM患者,其中约30%～40%的DM患者将发展为DKD[3-4]。关于DKD的治疗目前暂无针对性治疗方案,主要包括生活方式干预、控制血糖、控制血压、改善蛋白尿、降血脂及尿酸等,虽然可有效降低患者蛋白尿程度及延缓DKD的进展,但药物的诸多使用禁忌及不良反应限制了其临床应用的广泛性及安全性[5-6]。基于此,中医药因其具有多靶点、多环节且不良反应少的明显优势而被广泛应用于DKD的治疗,可显著改善DKD患者的蛋白尿程度、提高生活质量及延缓肾损伤[7-9]。现将检索近5年的中英文相关文献进行梳理与总结,结合DKD分为隐性期、显性期以及终末期的特点,从气阴两虚、脾肾阳虚、毒损肾络等三方面详细论述了DKD的病因病机及治法,以期为中医药防治DKD提供新的思路与方法。

1 DKD病因病机

根据DKD临床症状及发病特点,在中医属“消渴”“水肿”“尿浊”“关格”“癃闭”等范畴。患者常因先天禀赋不足、后天脾胃失调、饮食不节、嗜食肥甘厚味等原因导致脾气亏虚而发为消渴。又因日久失于调治、脾病下流乘肾,阴损及阳而致脾肾阳虚。若失治误治病情继续发展,阳气耗散、阳衰不化,气血津液代谢失常,瘀血、湿热、痰浊等淤积日久化生毒邪伏于肾络,最终导致诸症加重,发展为关格、癃闭等一系列病症。

1.1 隐性期——脾气亏虚,肾阴受损 脾肾二脏不仅在生理上相互滋养,在病理上也互相影响,正如李东垣在《脾胃论》中云:“脾胃气虚,则下流于肾,阴火得以乘其土位,故脾证始得”。本病在由饮食不节、禀赋不足、外感六淫、情志失调、劳逸过度等病因导致脾气亏虚的基础上,脾病下流乘肾,脾肾气阴俱虚则水液代谢失常而出现一系列症状。脾气亏虚,一则脾主运化功能失常,导致水湿停聚泛溢肌肤而发为水肿,二则脾不散精,导致精微物质不能向上布散于肺而下流于肾,而肾虚封藏失职将其泄之于外,则尿中出现尿蛋白等精微物质,正如《诸病源候论·虚劳小便白浊候》云:“劳伤于肾,肾气虚冷故也。胞冷肾损,故小便白而浊也”。肾水亏于下,虚阳亢于上,则出现口干、口渴且饮不解渴等,名中医李可将其喻为水浅不养龙,阴虚于下,则火失其制而离位上奔。

1.2 显性期——肾阳不足,脾阳失养 《内经》云:“阳在外,阴之使也;阴在内,阳之守也”,患者阴虚日久失于调治,阴不敛阳,阳气随之耗伤,由此在脾肾气阴两虚的基础上发展为脾肾阳虚。《诸病源候论·虚劳溢精见闻精出候》曰:“肾气虚弱,故精溢也”,表明肾阳不足失于固摄而精微外泄导致尿蛋白增多;肾阳不足,无力温煦脾阳而致运化功能失常、水湿内停进一步加重,出现肌肤高度水肿、夜尿频多等症,正如《诸病源候论·疸水候》云:“水病无不由脾肾虚所为,脾肾虚,则水妄行,盈溢肌肤而令身体肿满”。《内经》云:“营出于中焦,卫出于下焦”,今脾肾阳虚,一则脾失运化,生化乏源而致营血生成不足,故血中白蛋白降低;二则“卫气者,所以温分肉,充皮肤,肥腠理,司关合者也”,卫气根于肾中元阳,肾阳不足,卫气功能失常则患者出现畏寒肢冷、阳痿及五更泻等临床表现。此外,肾阳失养导致肾水寒极,阴寒太盛,虚阳上越而出现颜面红肿、口臭、咽痛等无根之火上扰之症,名中医李可将此喻为水寒不藏龙,逼迫真火浮游于上而成。

1.3 终末期——脾肾阳衰,毒损肾络 脾肾阳虚久之,阳气衰惫,水液运行迟缓,水湿滞留体内郁久化热变生湿热。《医宗必读》曰:“惟脾土虚荣……瘀而成痰”,表明若脾气亏虚、运化失职,升清降浊功能受损,水液内停而成痰浊。“久病必瘀”,瘀血的形成有两方面原因:一方面脾虚气血生化乏源,气血虚则血行不畅成瘀;另一方面统摄失权血溢脉外而成瘀。瘀血阻滞脉络,脉道不利,水液运行不畅导致水肿逐渐加重,正如《金匮要略》云:“血不利则为水”。瘀浊互结,气血津液输布失常而致津液无法上乘于口,则出现口干口渴、饮不解渴等症状逐渐加重;瘀浊入肾,肾络受损,水液蒸腾气化失司,膀胱开少合多而出现尿少甚至无尿;《圣济总录·消渴门》曰:“消渴饮水过多,久则渗漏脂膏……随小便利下膏凝”,肾阳虚衰,清浊难分,精微物质失于固摄而外泄,则出现大量蛋白尿。一则湿热、痰浊、瘀血等日久酿生毒邪久居肾络;二则肾阳虚衰,无力抵御邪气侵袭,二者最终导致肾脏体用俱损、气血阴阳失和,由此形成恶性循环逐渐加重疾病进程,正所谓《内经》云:“此必因虚邪之风,与其身形,两虚相得,乃客其形,两实相逢,众人肉坚”,这与现代研究表明DKD后期以阳衰瘀阻为主是一致的[10]。

2 DKD的中医药治疗

2.1 脾肾兼顾、气阴双补 DKD隐性期以阴津亏耗、燥热偏胜为基本病机,正如《伤寒论》云:“伤寒无大热,口燥渴,心烦,背微恶寒者,白虎加人参汤主之”,开创了益气养阴、清热生津治疗消渴病的先例,为后世治疗DKD奠定了一定的理论基础[11]。《周慎斋医书》云:“善多食不饱,饮多不解渴,脾阴不足也”,表明饮不解渴的根本原因在于脾阴不足,而后世医家罗国纲在其《罗氏会约医镜》中言:“肾消……治宜脾肾两补”,提出治疗肾消宜脾肾兼顾、气阴双补。现代研究表明,气阴两虚证是早期DKD患者最常见的中医证型,约占总体患者的71.26%,现代医家使用脾肾兼顾、气阴双补法治疗早期DKD均取得了较好的疗效[12]。

尹翰林等[13]以益气养阴为治疗原则,运用滋阴通络肾元汤辅助治疗早中期DKD患者,发现其可有效改善夜尿频多、咽干口渴等临床症状以及降低血肌酐(SCr)、24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)等肾功能指标。刘迎迎等[14]将络病理论与微型癥积学说整合后创新性提出“肾络微型癥积学说”,在此理论基础上运用益气养阴通络法治疗DKD早中期气阴两虚血瘀证患者,既降低了肾小球、足细胞损伤指标,又可改善患者的临床症状。此外,一项针对84例气阴两虚型早期DKD患者的随机对照试验结果表明消渴保肾颗粒临床疗效显著,且能改善患者肾功能指标水平[15]。张仲景提出的“络脉空虚,贼邪不泄”理论是各种肾脏病早期发病的先决条件,刘玉宁教授以该理论为基础,结合临床经验将DKD早期气阴两虚辨为肾络不荣证,治以益气养阴、补虚充络,临床疗效显著[16]。诸多临床研究表明,参芪地黄汤治疗气阴两虚型早期DKD患者不仅能降低蛋白尿、改善临床症状,且还可通过调节肠道菌群、减轻慢性炎症、提高免疫力等保护肾功能[17-18]。张锡纯在《医学衷中参西录》中云:“若肺体非热……当用升补之药,补其气化,而导之上升,此拙拟玉液汤之义也”,表明玉液汤具有补气升举、滋阴润燥等功效。有学者在动物体内实验证实玉液汤可能通过抑制炎症反应、降低氧化应激水平来改善糖脂代谢、修复肾脏损伤[19]。李慧灵等[20]将玉液汤加用全蝎、蜈蚣、川芎组成加味玉液汤应用到临床,发现其联合西医基础治疗可明显改善气阴两虚型DKD患者微炎症状态、减轻氧化应激损伤以及延缓疾病进展。

2.2 温补脾肾、化气行水 《内经》曰:“阳气者,精则养神,柔则养筋”,“阳气者若天与日……卫外者也”,表明阳气具有在内可温煦五脏六腑,维持其正常生理机能,在外温养肢体筋脉,抵御外邪侵袭的作用。又有《圣济总录·消渴门》云:“消渴病久,肾气受伤,肾主水,肾气虚衰,气化失常,开阖不利,能为水肿”,表明DKD病久阴损及阳,肾中元阳随之耗伤,无力温煦脾阳而致脾肾俱虚,导致气化失常、水湿停聚而为水肿,正如《太平圣惠方》云:“夫消肾者,是肾脏虚惫,膀胱冷损,脾胃气衰,故消肾也”。中医对DKD有独特的认识和治疗优势,《金匮要略》记载:“病痰饮者,当以温药和之”,“夫短气有微饮,当从小便去之”,《三消论》曰:“但以暖药补养元气,若下部肾水得实……而病愈也”,表明脾肾阳虚型DKD患者应遵循温补脾肾、化气行水的治疗原则,在此理论基础上使用真武汤、金匮肾气丸、附子理中丸等治疗脾肾阳虚型DKD患者均取得了良好的疗效。

有研究表明,“肾阳虚证”存在下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)功能的紊乱,而真武汤具有拮抗肾上腺皮质功能萎缩、减少肾小球系膜细胞及内皮细胞的损伤、兴奋HPA的作用[21-22]。王淑兰等[23]进行的一项包含65例脾肾阳虚型DKD患者的随机对照试验结果表明,加味真武汤与常规治疗相比可显著改善患者的临床症状、降低尿蛋白排泄率以及SCr水平。此外,有研究表明,真武汤合四君子汤治疗脾肾阳虚型DKD也具有良好的临床疗效[24]。为探究真武汤保护及延缓肾功能进展的具体干预机制,有学者对其进行了深入探索,发现加味真武汤可能通过降低肾组织中胰岛素样生长因子1(IGF-1)表达水平从而发挥保护肾脏结构及减少24 hUTP等功能[25]。《医学衷中参西录》云:“然消渴之证,恒有因脾胃湿寒、真火衰微者,此肾气丸所以用桂、附”。基于此,诸多学者使用金匮肾气丸加减治疗脾肾阳虚型DKD患者,发现与常规治疗相比其可显著缓解临床症状,改善血糖、24 hUTP、SCr、BUN、UAER等生化指标,且安全性良好[26-28]。而另一项研究表明,金匮肾气丸除了具有改善脾肾阳虚型DKD患者临床症状及肾功能外,还具有抑炎、抗纤维化、抗氧化应激及调节糖代谢的功效[29]。

2.3 化浊祛瘀、解毒通络 《中藏经》云:“皆五脏六腑蓄毒不流则生矣,非独因荣卫壅塞而发也”,表明“蓄毒”的产生源于五脏六腑功能失调、代谢失常,并非有其他生毒之器。正如DKD晚期,脾肾阳衰,气虚无力推动血液运行而致血停成瘀,运化无力而致水湿内停,郁久化为湿热,湿热内蕴、焦灼熏蒸而成痰浊,终致瘀血、湿热、痰浊等羁留而不去,化生毒邪阻于肾络,是导致DKD病情缠绵难愈且不断进展的关键病理因素。故刘宝厚教授提出“湿热不除,蛋白难消;瘀血不祛,肾气难复”的重要论断,又有唐容川《血证论》曰:“瘀血在里则口渴,所以然者……瘀血去则不渴矣”,《素问·调经论篇》亦提及:“瘀血不去,其水乃成”,表明古今医家皆重视从湿热、瘀血、痰浊等毒邪论治DKD。

《血证论》云:“瘀血不去,新血且无生机,况是干血不去,则新血断无生理”。黄科[30]研究发现益肾通络泄毒方联合羟苯磺酸钙治疗DKD,可明显降低APN、Cys C等指标,并延缓肾功能进展。多项基础研究表明,化瘀通络中药可能通过下调TSP-1和TGF-β1蛋白表达、调节脂质代谢、改善血小板异常活化、改善血流动力学及减轻肾脏内皮细胞损伤等机制发挥降低DKD大鼠尿蛋白及保护肾功能的作用[31-33]。《医贯·消渴》云:“下焦之病,责于湿热”,湿热是导致蛋白尿缠绵难愈的重要因素之一。黄玲等[34]针对湿热型DKD患者给予葛根芩连汤联合西医常规治疗,发现其不仅可明显改善中医症候,还可降低血浆VEGF和UAER的表达水平,从而延缓肾脏损害。李华君等[35]研究发现,清浊益肾汤可能通过调节脂代谢紊乱、抑制炎症反应及抗氧化应激等机制来改善痰湿瘀热型DKD患者临床症状及肾功能指标。丁宝珠等[36]研究发现肾消解毒通络方通过调控NLRP3-Caspase-1-GSDMD经典焦亡途径来改善DKD金黄地鼠炎症损伤及肾功能损害,从而延缓DKD进程。

3 小 结

DKD因其发病因素、所处病理阶段及临床表现的错综复杂性,诸多医家无法准确把握疾病的病因病机及治法。故本文通过对近5年的文献进行梳理与总结,发现DKD遵循着气阴两虚-脾肾阳虚-毒损肾络的病理进程,并且与DKD分为隐性期、显性期、终末期的特点高度吻合,随之使用脾肾兼顾、气阴双补,温补脾肾、化气行水,化浊祛瘀、解毒通络等法则治疗DKD均取得了良好的临床疗效。但本文亦有不足之处,本文基于脾肾探讨DKD的病因病机及治法,将DKD分期论治,但在临床实践中各期均可见湿热、痰浊、瘀血等病理产物,故临床医师需根据病情轻重缓解灵活应对、随症加减。在今后的研究中,既要深入挖掘古籍,总结与继承先贤思想,又要重视利用现代科学技术对DKD的发病机制、病因病机及治法等进行深入研究,为中医药治疗DKD提供明确的思路与方法。