卵巢癌新辅助化疗的研究进展

朱秀红,毛翠玉,张 燕,崔 恒

(1.山东省青岛市即墨区人民医院妇科,青岛 266200;2.北京大学人民医院妇产科,北京 100044)

女性生殖道恶性肿瘤中,卵巢癌的发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌,但死亡率却高居首位。卵巢位于盆腔深部,起病隐匿,约70%～80%的卵巢癌患者确诊时已处于晚期。对于III～IV期广泛转移、一般情况差、合并症多的卵巢癌患者,初次肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery,PDS)常常难以获得满意的肿瘤细胞减灭,而且增加并发症的发病率和病死率。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)后行间歇性肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery,IDS),可提高R0率,已成为晚期卵巢癌(advanced ovarian cancer,AOC)的初始治疗模式之一。近年来,NACT的研究有了许多新的进展,现综述如下。

1 NACT重要的临床试验回顾

四项随机临床试验-EORTC 55971、CHORUS、JCOG0602和SCORPION奠定了NACT在AOC治疗中的重要地位。总体来说NACT提高了IDS的R0率,降低手术并发症,但总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression-free survival,PFS)方面并不优于PDS[1-4]。Coleridge等[5]通过荟萃分析发现,PDS和NACT的主要生存结果几乎无差异,但NACT可能降低严重不良事件的风险,尤其是手术前后不良事件,并降低术后死亡率和造瘘的风险。也有学者对NACT提出质疑,2019妇科肿瘤学会(SGO)报道一篇基于美国国家癌症数据库比较PDS与NACT的研究,发现PDS组达到R0切除的患者预后最好,NACT组达到R1切除的预后最差,并且PDS组达到R1切除与NACT组达到R0切除的预后相当。这就牵涉到AOC初始治疗如何抉择问题:PDS还是NACT?

2 NACT患者选择

对于Ⅲc～Ⅳ期卵巢癌患者,NACT是一种有价值的治疗方式,尤其对于高肿瘤负荷或体能状态不佳的患者[6]。以往AOC的初始治疗方式选择将研究重点放在肿瘤负荷的评估方面,如Suidan评分[7]和(或)Fagotti评分[8]。近年来临床上越来越重视AOC患者手术耐受性的评估。有学者发现,卵巢癌的基因分型与肿瘤细胞减灭术的R0、OS等相关,本文也将其列入AOC初始治疗方式选择的评估。

2.1 手术耐受性的评估 2019至2020年美国梅奥诊所连续发表了多篇关于手术耐受性评估的文章,并制定了切实可行的Mayo分类算法[9-11],又称为Mayo标准:(1)血清白蛋白<3.5g/dL;(2)年龄≥80岁;(3)年龄75～79岁,但同时需符合以下一项危险因素[美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态评分>1分或美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)评分3～4分;Ⅳ期;或可能需行复杂手术者(手术超过全子宫切除术/双侧卵巢输卵管切除术/大网膜切除术)]。符合Mayo分类算法的三条标准之一即认为不适合PDS,可选择NACT。一些合并症多、虚弱、营养不良、高龄等患者分流至NACT-IDS,可降低Ⅲc和Ⅳ期上皮性卵巢癌患者PDS手术后的发病率和死亡率(M/M)的风险,而且Mayo分类算法可用于评估NACT后行IDS的资格[10-11];该法选择的评估指标均很临床化,不需昂贵的设备,临床操作简单实用。年龄和体能状态直接影响手术,血清白蛋白也纳入NACT的评估。临床发现,很多AOC患者合并低蛋白血症。血清白蛋白水平可反映患者的营养状况,血清白蛋白<3.5g/dL称为低蛋白血症。2022 SGO Focused Plenary IV #208报道低白蛋白是IIIc/IV期AOC患者中初始细胞减灭术后90d死亡率的重要预测因素,白蛋白<3.5g/dL患者相对≥3.5g/dL患者的90d死亡率高(13.8% vs 2.7%,P<0.001)。刘欣等[12]发现,低蛋白血症卵巢癌患者中,接受PDS者的术后并发症发生率显著高于接受NACT-IDS者,并且R0率显著低于NACT-IDS组。血清白蛋白水平与患者OS呈正相关,即血清白蛋白越高,患者OS越长。提示晚期卵巢癌低白蛋白血症患者选择NACT-IDS,术后并发症发生率降低,肿瘤切净率提高。2022 SGO Poster#359报道,对于手术条件较差的AOC患者,NACT是一种有效的康复前策略,可提高血清白蛋白水平,改变分类风险分级和改善围手术期结局。

2.2 基因分型评估 卵巢癌是具有不同基因表型及不同预后的一组高度异质性疾病。2011年癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)研究组[13]依据mRNA基因表达分布将高级别浆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer,HGSOC)分为4种亚型:间充质型(MES)、分化型、免疫反应型、增殖型,与MES亚型相比,后3种亚型患者的OS明显更好[14-15],统称为非间充质型(非MES)。2018年Torres等[16]探讨334例III～IV期HGSOC患者的分子亚型(非MES和MES)、3种腹膜内疾病传播模式(上腹部或粟粒性、下腹部、盆腔)、切除性和整体存活率之间的关系。研究发现,与非MES亚型相比,MES亚型患者的中位OS更短(34.2月 vs 44.6月,P=0.009);MES亚型患者更可能患有上腹部/粟粒性疾病(90% vs 72%,P<0.001);R0 在MES亚型中较低(11% vs 27%,P=0.004)。此研究支持MES亚型与低R0率、高腹膜转移相关。2022 SGO Focused PlenaryⅣ#211首次报道一项结合影像学及分子图谱术前预测卵巢癌可切除性的初步研究,高CT评分与低CT评分相比,非R0切除的可能性更大(OR=6.71,95%CI为2.92～16.5,P<0.001);MES与非MES相比,未达R0切除的可能性更大(OR=3.00,95%CI为1.25～7.58,P=0.016)。高CT评分/MES手术的复杂程度更高(81% vs 35%,P<0.001)。因此可认为HGSOC为MES亚型初始治疗需选择NACT-IDS。但未来需进一步的术前活检标本和其他队列研究来评估和验证该模型。

3 NACT药物的选择、疗程数、化疗途径

2022年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中认为NACT易诱导化疗耐药、腹腔纤维化等,为此全世界肿瘤专家在NACT用药选择、疗程、化疗途径等方面进行许多研究。卵巢癌的治疗已进入新模式,全程管理以及维持治疗,抗血管生成药贝伐珠单抗、腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂等靶向药物以及程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的免疫治疗等主要用于卵巢癌的维持治疗,但在NACT方面鲜有报道。

3.1 NACT药物的选择

3.1.1 NACT一线药物的选择 目前NACT主要用于晚期HGSOC。2023 NCCN指南对Ⅱ～Ⅳ期HGSOC推荐的首选化疗方案为紫杉醇+卡铂(TC)±贝伐的3周疗方案,也是NACT的一线化疗方案。

3.1.2 靶向药物、免疫治疗在NACT中的应用

3.1.2.1 贝伐珠单抗在NACT中的应用 贝伐珠单抗(Bevacizumab,BV)是首个抗血管生成靶向药物,也是目前唯一可用作卵巢癌一线或复发维持治疗的抗血管生成药物[17]。ANTHALYA试验[18]证实,在晚期卵巢癌的NACT添加贝伐珠单抗安全有效。此实验是一项多中心、开放标签、非比较性Ⅱ期研究,共纳入95例FIGO ⅢC/Ⅳ期卵巢癌,随机分组(2∶1)接受4个周期的新辅助卡铂+紫杉醇(TC)±3个周期的贝伐珠单抗15mg/kg(TCB),然后进行IDS。主要目的是评估TCB组IDS的完全切除率(calculated resection ratios,CRR)。TCB组CRR为58.6%,TC组的CRR为51.4%,TCB组的CRR显著高于TC组。两组发生≥3级不良事件方面(主要是血液和淋巴、胃肠道和血管疾病)差异无统计学意义。Tao等[19]发现,晚期卵巢癌的NACT中采用腹腔灌注贝伐珠单抗的TCB方案治疗优于单纯TC方案,可显著降低血清CA125水平和腹水量(P<0.001);且术中失血量明显减少,手术时间更短(P<0.001),患者手术满意率更高,术后伤口感染、低蛋白血症、腹胀和发热的发生率较低。贝伐珠单抗最常见的毒性反应是高血压和蛋白尿,还有黏膜出血、血栓和胃肠道毒性。胃肠道毒性中有穿孔、出血、瘘管形成。因此ESMO-EGSO 2018年卵巢癌指南推荐贝伐珠单抗可在IDS前后安全地给药,但手术和给药的间隔时间至少为4～6周[20]。

3.1.2.2 腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂在NACT中的应用 腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(Poly ADP Ribose Polymerase Inhibitor,PARPi)是在同源重组缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)基础上通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物,包括奥拉帕利、尼拉帕利、维利帕利等[21]。2022年马丁等将尼拉帕利单药用于NACT,在BRCA突变/HRD阳性FIGO Ⅲ～Ⅳ期不可切除卵巢癌患者中显示出明确的疗效和可耐受的毒性。一项多中心、前瞻性、单臂、开放标签、II期研究,计划从中国10个中心招募53例女性,截至2021年12月31日,8例患者完成了尼拉帕利单药新辅助治疗(200/300mg,1次/d,28d/周期,2周期),7例患者完成了IDS(RO=4,R1=2,R2=1),最常见不良反应为血液学不良事件,无相关性死亡。并且该临床试验的摘要被选为2021 SGO和2022 SGO的会议海报[22]。

3.1.2.3 PD-1/PD-L1免疫治疗在NACT中的应用 PD-1/PD-L1抑制剂仅在一小部分卵巢癌患者中有效[23]。纳武利单抗(Nivolumab)是一种抗PD-1的单克隆抗体,抗肿瘤机制为阻断肿瘤细胞PD-L1/PD-1通路。目前卵巢癌方面关于Nivolumab用药,尚在研究中。2020 SGO报道一篇将纳Nivolumab用于FIGO Ⅲ/Ⅳ期、适用于NACT-IDS治疗的上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)患者的文章。共纳入21例患者,多数是HGSOC(90%)并处于IV期(67%)。治疗耐受性良好,90%患者达到完全切除率,最佳中位PFS尚未达到;71.9%的患者在1年内无进展,中位随访时间14.3个月(6.3～19.8月)。所有患者都健在。该研究认为在EOC高危人群中,NACT加用Nivolumab有利于PFS获益和肿瘤微环境的改善,可使IDS完全切除率达90%。

3.2 NACT的疗程数 2023 NCCN指南对卵巢癌NACT疗程数的推荐:NACT 3～4个疗程后缓解者可行IDS,术后继续完成至少3个疗程的化疗。NACT 3～4个疗程后稳定者可选择立即行IDS,也可继续化疗达6个疗程再行IDS,术后继续化疗。针对NACT疗程争议的问题,专家们通过临床试验给予了解答。纪念斯隆凯特琳癌症中心团队[24]研究发现,与接受3～4个疗程NACT的卵巢癌患者相比,接受≥5个疗程NACT者的预后较差。3、4个和≥5个疗程NACT的患者的满意IDS率相似(分别为68.5%、70%和71.4%,P=0.96)。3个和4个疗程NACT的PFS或OS无显著差异(HR=2.78,95%CI为1.37～5.63,P=0.016)。更多的疗程(≥5个疗程 vs 4个疗程)与较差的PFS相关(HR=2.20,95%CI为1.45～3.33,P<0.001),并且OS较差(HR=2.78,95%CI为1.37～5.63,P=0.016)。2022 SGO Poster#481报道一项回顾性横断面研究纳入了2012年至2021年间在IDS前接受过NACT的Ⅲ期或Ⅳ期EOC,接受少于4个周期和大于4个周期NACT患者的完全缓解率无差异(43.5% vs 58.3%,P=0.395),接受少于4个周期的患者更有可能获得满意肿瘤细胞减灭术(P=0.395),两组间的PFS(17.4 vs 10.8月,P=0.21)和OS(33.1 vs 32月,P=0.34)比较,差异无统计学意义。通过以上研究可认为NACT最佳疗程数为3～4个周期。

3.3 NACT的化疗途径 目前NACT的化疗途径主要为静脉注射化疗药物。大多数卵巢癌患者就诊时癌症已进展至晚期,癌细胞已从卵巢扩散至腹膜表面,但由于血浆-腹膜屏障,静脉注射化疗药物难以进入腹膜,因此腹腔内化疗已被验证为一种有效的治疗方法。腹腔内化疗也可在高温条件下进行,称为腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)。HIPEC可用于新辅助化疗,称为新辅助HIPEC(neoadjuvant HIPEC,NHIPEC)。本文重点探讨腹腔化疗和腹腔热灌注化疗在NACT中的应用。

3.3.1 腹腔化疗 凌小婷等[25]前瞻性分析AOC腹腔化疗联合静脉化疗用于NACT的临床疗效,发现AOC将腹腔化疗联合静脉化疗用于NACT是安全可行的,有望提高满意手术率,延长生存期。此研究纳入2011年12月至2015年12月中山大学孙逸仙纪念医院收治的27例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者,采用紫杉醇(T,135～175mg/m2)静脉化疗联合顺铂(P,75mg/m2)/卡铂(C,AUC=5～6)腹腔化疗,完成3疗程化疗后14例接受IDS,其中满意减瘤术(R0)13例;未行减瘤术者13例,其中4例进展、3例放弃、6例CA125下降至阴性,中位随访时间36个月(10～82个月),平均随访时间(53.8±5.59)个月,3年总生存率57.2%,中位PFS 20个月(0～82个月),3年总无进展生存率24.7%。但此研究入组例数较少,可能存在选择偏倚,需扩大样本量进一步探索。

3.3.2 腹腔热灌注化疗 卵巢癌主要局限于腹腔,这使其成为HIPEC的潜在靶点。Gao等[26]回顾分析NLHIPEC的可行性和效果。2016年3月至2018年2月,14例不适合通过PDS进行最佳细胞减灭术的AOC接受了NLHIPEC,并在最后一个NACT周期后都接受了IDS。IDS后,10例(71.4%)在无术中损伤的情况下实现了R0切除,1例(7.1%)出现3级不良事件(AE)。16个月的中位随访时间内,没有患者死于疾病,中位PFS未达到。研究表明,对于在PDS期间实现最佳细胞减灭术的可能性较低的卵巢癌患者,NLHIPEC似乎是一种可行的选择。Wu等[27]研究发现,NHIPEC联合静脉新辅助化疗(IV NACT)优于单独IV NACT。与单独的IV NACT相比,NHIPEC和IV NACT组合可改善肿瘤反应性和更长的PFS。添加NHIPEC不会增加不良反应的风险或影响IDS的复杂性。

4 IDS手术方式选择以及腹腔镜热灌注在IDS后的应用

NACT最终目的是实现满意的IDS,手术方式对IDS的影响以及腹腔热灌注在IDS后的应用价值也是本文的关注点。

4.1 IDS手术方式的选择 为明确NACT后IDS手术方式的选择是否影响患者预后,一项网络荟萃分析[28]纳入了38项研究,包括8367名卵巢癌患者和三种不同的手术方法(机器人辅助腹腔镜手术、传统腹腔镜手术或剖腹手术方法)。机器人辅助腹腔镜手术和传统腹腔镜手术统称为微创手术(Minimally Invasive Surgery,MIS)。与剖腹手术相比,MIS的住院时间更短,失血减少,并发症更少。剖腹手术的手术时间比腹腔镜手术短,但总并发症发生率和术后并发症发生率明显高于腹腔镜手术。在切除的盆腔/主动脉旁/总淋巴结的数量,术中并发症和5年OS方面,三者差异无统计学意义。但该荟萃分析的方法具有局限性:非随机对照研究;3种手术方式病例数差异明显;没有分析PFS。Persenaire等[29]研究发现,NACT后IDS采用MIS和开腹手术的OS没有差异。Zeng等[30]采用荟萃分析进一步评估晚期卵巢癌NACT后MIS与开腹手术的R0率、OS和PFS。接受MIS的643例患者和开腹手术治疗的2885例患者的R0率、OS无统计学差异。但接受MIS的PFS显著高于接受剖腹手术治疗的患者。Brown等[31]研究发现,对于晚期卵巢癌患者NACT后的IDS采用MIS是可行以及有效的。实验纳入157例III～IV期卵巢上皮、输卵管或腹膜癌患者,经至少一个周期的NACT后行IDS,53例行MIS,104例行剖腹手术。MIS手术中60.4%和96.3%的患者实现了R0和满意细胞减灭术,而剖腹手术患者的比例分别为42.3%和82.7%(P=0.02)。MIS和剖腹手术相比较,MIS患者失血量少(156mL vs 278mL,P<0.001),术中输血少(2% vs 17%,P=0.06),但手术时间长(171min vs 150min,P=0.007),住院时间较短(3.0d vs 5.7d,P<0.001)。PFS和OS无差异。以上研究均支持NACT后IDS首选手术方式为MIS。有的学者认为,传统腹腔镜手术存在视野和仪器限制,机器人辅助腹腔镜可改善传统腹腔镜的不足。2012年Zhang等[32]通过回顾性队列研究发现,晚期EOC患者在NACT后行机器人辅助IDS对手术成功率及肿瘤存活率无影响。93例晚期EOC患者在NACT后行IDS,机器人IDS组43例,开腹手术组50例,R0率不受手术方式的影响(开腹IDS组52%,机器人IDS组63%,P=0.4)。接受开腹和机器人IDS患者的PFS和OS无差异(PFS:15.4月 vs 16.7月,P=0.7;OS:38.2月 vs 35.6月,P=0.7)。新型冠状病毒疫情反复暴发,对卵巢癌手术方式的选择也有一定影响。Dogan等[33]评估土耳其新型冠状病毒大流行期间妇科肿瘤学家对使用MIS的趋势和态度,对于晚期卵巢癌,更多的肿瘤专家选择剖腹手术而不是MIS。

4.2 腹腔热灌注在IDS中的应用 2018年OVHIPEC-1试验[34]证实,Ⅲ期EOC患者,在IDS中加入顺铂的HIPEC(100mg/m2)比单纯手术获得了更长的无复发生存期和OS,且并未导致更高的副作用发生率。HIPEC已成为荷兰III期EOC患者IDS后的标准治疗方式。2022年荷兰的HIPEC的专家共识推荐Ⅲ～Ⅳ期原发性卵巢癌患者在IDS达到R0或R1后可加用顺铂(100mg/m2)的HIPEC。但存在肝脏或脾脏实质性病变,或心旁、腋窝或腹股沟淋巴结转移的患者不符合HIPEC的条件,即使这些病变已完全切除。血源性或腹外淋巴源性转移扩散后在IDS中加入HIPEC的价值尚未确定。HIPEC可在患有所有类型的上皮性卵巢、输卵管或卵巢外肿瘤的患者中进行。患有非上皮肿瘤的患者不被认为有资格接受HIPEC。对于癌肉瘤的HIPEC资格,尚未达成共识[35]。

5 结 语

4项随机临床试验-EORTC 55971、CHORUS、JCOG0602和SCORPION为NACT用于晚期卵巢癌提供了有利依据,可通过Suidan评分、Fagotti评分以及Mayo分类算法等对晚期卵巢癌患者初始治疗进行分流:PDS或NACT。目前NACT一线化疗方案推荐紫杉醇+卡铂,可加用贝伐珠单抗、PARPi及免疫治疗,但后续需更多的研究支持。化疗方式包括静脉化疗、腹腔化疗、腹腔热灌注化疗等。一般给予3～4疗程的NACT后再行IDS,IDS首选手术方式为MIS。达到完全或满意的IDS后可加用HIPEC。