孕产妇感染新型冠状病毒Omicron变异株的研究进展

梁结明,刘国成

(1.广州医科大学,广州 510000;2.广东省妇幼保健院产科,广州 510000)

Omicron最早于2021年11月9日在非洲南部的博茨瓦特检出,11月24日上报给世界卫生组织。Omicron具有极强的传播性,发现后迅速蔓延至世界多个国家,感染病例急剧增加,开启COVID-19大流行的新篇章。2022年1月19日,Omicron代替Delta变异株成为SARS-CoV-2的主要流行株。Omicron的分支异常多,造成过主流行的变异株包括BA.1、BA.2、BA.5系列和BQ.1、重组体XXB等。目前,我国本土病例中XXB系列变异株仍维持极低水平,但未形成传播优势。孕产妇是COVID-19疫情下的高危人群,妊娠期间机体处于特殊的免疫耐受状态,加上心肺负荷加重,呼吸道更易遭到病原体的侵袭进而引起细胞因子风暴和肺部炎症。细胞因子风暴是指过度的炎症反应,妊娠期间感染SARS-CoV-2可能会引起促炎因子上调及抗病毒抗体减少,对孕产妇及新生儿都有潜在的风险。尽管Omicron致病性不及Delta变异株和其它变异株,但不良妊娠结局或孕期并发症发生率较正常孕产妇明显提高。并且Omicron感染的妊娠结局、远期结局、是否存在母婴垂直传播以及二次感染仍未有明确的定论,需大量临床研究进一步探讨。本文将从Omicron的特性及其致病机理、妊娠合并Omicron感染的临床特点、Omicron母婴垂直传播这3方面对近些年孕产妇感染新型冠状病毒Omicron变异株的研究进展进行综述。

1 新型冠状病毒病毒Omicron变异株的特性及其致病机理

相比于其他SARS-CoV-2变异株,Omicron的基因组有明显差别。Omicron有超过30个突变位于刺突蛋白,15个位于刺突蛋白的受体结合域(receptor-binding domain,RBD),是突变最多的SARS-CoV-2变异株。刺突蛋白末端的RBD与宿主细胞的血管紧张素转换酶2(Angiotensin converting enzyme 2,ACE2)结合后,宿主细胞的跨膜蛋白酶丝氨酸2或组织蛋白酶L对刺突蛋白上的S2亚基内部的额外位点S2'位点进行切割,释放融合肽,形成利于病毒进入细胞的融合孔,当融合孔扩张时,与细胞膜融合的病毒基因组便能进入宿主细胞质中[1]。有报道称,Omicron可不通过跨膜蛋白酶丝氨酸2的切割作用而直接与ACE2结合形成囊泡,通过内吞的方式进入细胞,即Omicron可不依赖跨膜蛋白酶丝氨酸2感染更多细胞[2]。而且,Omicron刺突蛋白上的大量突变使其能逃逸宿主抗体,特别是那些能与病毒表面刺突蛋白结合并阻断其侵入细胞的中和抗体,导致其传染性增强[3]。另外,Omicron传染性增强还可能与其自身刺突蛋白RBD与ACE2的结合力有关。Omicron刺突蛋白的RBD在热力学上不稳定,RBD相互作用形成RBD二聚体,使刺突蛋白持续处于稳定开放构象,导致RBD与ACE2受体的结合力显著提升,比原始毒株提高了约10倍[4]。

虽然Omicron的传染性更强,但致病力似乎有所降低。Alpha、Beta、Gamma和Delta变异株感染患者的住院率及死亡的风险较高,尤其是Beta和Delta[5]。Beta对人体的攻击性非常强,有着较高的致死率;Delta感染后患者体内病毒载量高,治疗时间长,需氧量增加。相比之下,Omicron多感染上呼吸道,并在上呼吸道建立局部感染,较少引起严重的肺部疾病,住院率及死亡风险较低。Halfmann等[6]利用Omicron及其它变异株感染仓鼠和小鼠发现,Omicron感染的动物肺部病毒水平比其它变异株感染的水平至少低了10倍。Suryawanshi等[7]用原始毒株WA1、Delta和Omicron变异株对动物进行感染,结果显示Omicron在受感染动物的肺和大脑中复制水平较低,症状较轻微。Omicron在肺组织中传播的减弱可能是其致病性较其它变异株低的重要原因。

2 妊娠合并Omicron感染的临床特点

2.1 临床表现 妊娠合并Omicron的临床表现大多数为轻症,包括发热、咳嗽、头痛、鼻塞、咽喉痛、疲劳、味觉或嗅觉丧失、胃肠道症状等等。在Omicron大流行期间,Seasely等[8]进行了大型回顾性队列研究发现,感染Omicron的孕产妇接受药物治疗、呼吸支持或插管、发生静脉血栓栓塞等的可能性较低,认为感染Omicron孕产妇的妊娠结局好于感染Delta的孕产妇。另一纳入18项研究,涉及133058例妊娠期间感染SARS-CoV-2的meta分析表明,Omicron孕产妇多表现为无症状或轻症,只有2.63%的孕产妇需呼吸支持及1.11%的孕产妇发展为重症。早产和死产的合并患病率分别为10.63%和1.13%,低于感染Delta的患者[9]。这两项研究表明,与Delta相比,感染Omicron孕产妇入住重症监护室的风险低、机械通气率低、临床症状轻,有更好的妊娠结局和生存率。这可能与Omicron致病力较低有关,包括病毒引起的病变更多局限在上呼吸道及刺突蛋白的融合性降低减少组织损伤。然而,另一项来自土耳其的研究团队对2386例在前Delta(2020年4月1日至2021年7月31日)、Delta(2021年8月1日至2021年12月27日)和Omicron(2021年12月27日之后)流行期间未接种新型冠状病毒疫苗的孕产妇进行了回顾性研究,结果显示虽然Delta流行期间呼吸支持的需求是增加的,但Omicron流行期间孕产妇妊娠并发症的发生率及疾病的严重程度与前Delta流行期间的差别不大,认为妊娠期感染Omicron的风险未降低[10]。考虑到这项研究的研究对象是未接种疫苗的孕产妇,因此不能排除接种了疫苗的孕产妇感染Omicron临床风险较低的可能。同时,这项研究也提示了孕产妇接种疫苗的重要性。

2.2 对母胎的影响 为了适应妊娠期间的生理变化,母体的心血管和呼吸系统产生了相应变化,包括心率增加、每搏输出量增加、耗氧量增加及肺活量减少等,这些变化使母体能耐受抗原性独特的胎儿,但同时增加了孕产妇患严重呼吸道疾病的风险。与未感染SARS-CoV-2的孕产妇相比,感染的孕产妇显著增加了早产(OR=1.48,95%CI为1.22～1.8)、子痫前期(OR=1.6,95%CI为1.2～2.1)、死产(OR=2.36,95%CI为1.24～4.46)、新生儿死亡(OR=3.35,95%CI为1.07～10.5)和孕产妇死亡(OR=3.08,95%CI为1.5～6.3)的风险[11]。但随着SARS-CoV-2持续变异和人群免疫力的增强,感染Omicron的孕产妇重症率和死亡率大幅降低。Mndala等[12]比较了Omicron流行期间与Beta和Delta流行期间感染SARS-CoV-2的孕产妇和新生儿结局,发现Omicron占主导地位期间孕产妇和新生儿结局较Beta和Delta流行期间好。Adhikari等[13]对2641例妊娠期间感染SARS-CoV-2的孕产妇进行前瞻性研究发现,Omicron感染与前Delta感染的孕产妇相比,发生严重或危重妊娠期并发症的风险降低。这些结果表明妊娠合并Omicron感染可能极少导致孕产妇死亡、死产、严重或危重疾病的发生,但感染Omicron增加了妊娠的风险。Omicron感染的孕产妇平均住院时间为3.75d,86%的孕产妇出现分娩加快的情况,其中阴道自然分娩占64%,紧急剖宫产占16%,选择性剖宫产占11%,非选择性剖宫产占9%,新生儿平均出生体重为3403g[14]。可以认为,妊娠期间感染Omicron加速了分娩的进程,增加剖宫产率。

2.3 对新生儿的影响 新生儿免疫系统发育尚不成熟,因此新生儿感染SARS-CoV-2受到极大的关注。目前,产后通过直接或间接接触感染者的呼吸道分泌物或飞沫是新生儿感染的主要途径。上海复旦大学附属儿科医院2022年3月1日至5月31日收治16例感染Omicron新生儿,最常见的临床表现为发热(11例),其余表现为鼻塞(3例)、流涕(2例)、纳差(2例)、咳嗽(2例)、呼吸急促(1例)、呕吐(1例)。患儿外周血常规检测值均在正常范围,1例C反应蛋白轻度增高,2例胸部影像学检查显示轻度局灶性渗出性改变[15]。同样,另一项7例社区获得性Omicron感染新生儿的回顾研究结果显示,新生儿症状以上呼吸道感染为主:发热(6例)、鼻塞(6例)、咳嗽(5例)、纳差(2例)、流涕(2例)、腹泻(1例)。入院时血常规白细胞计数正常或减少,C反应蛋白未见异常,1例血清淀粉样蛋白A升高,胸部X线片也未见明显异常。出院后4～6周随访,未见明显不适表现[16]。这些结果提示新生儿Omicron感染可能通常表现为轻型或无症状型,临床表现及实验室检查结果无特异性,近期预后较好。考虑这是SARS-CoV-2不断变异和进化的一个结果,Omicron在人群中传播能力变强的同时,也降低了单个感染者的病毒载量,病毒致病性减弱,减少对个体的损害。但由于研究例数较少,结果有待考究。同时,目前与新生儿感染Omicron远期预后的相关报道较少,尚不清楚Omicron感染的新生儿是否出现远期不良结局。

2.4 Omicron变异株感染相关后遗症 随着病毒致病性的降低和疫苗的保护作用,感染Omicron的重症率和死亡率大幅降低,大众所关注更多的是感染的后遗症问题,也被称为“后新型冠状病毒综合征”或“长新型冠状病毒”问题,如精神疲劳、味觉或嗅觉丧失、失眠、焦虑、抑郁、认知障碍等,这些症状在SARS-CoV-2感染后可持续数月。研究调查显示,几乎每8例感染SARS-CoV-2的患者中有1例在患病后几个月内,出现了嗅觉丧失、脱发或性欲减退等“后新型冠状病毒综合征”,甚至包括轻症患者。对524例Omicron感染患者进行长期随访,结果显示“后新型冠状病毒综合征”的总体患病率高达8.2%[17]。另外,Antonelli等[18]对比了Omicron流行期间56003例患者和Delta流行期间41361例患者后遗症的发生几率,发现在Omicron病例中,4.5%患者出现了“后新型冠状病毒综合征”;在Delta病例中,10.8%患者出现了“后新型冠状病毒综合征”。与Delta相比,感染Omicron出现后遗症的几率降低了24%～50%。但Magnusson等[19]进行更大规模的评估时发现,Omicron和Delta感染患者在恢复后3个月出现“后新型冠状病毒综合征”的风险几乎相同。为了应对“长新型冠状病毒”问题,全球多地已建立了“长新型冠状病毒”门诊。低估Omicron的致病性很可能将自己置于数月甚至数年的“长新型冠状病毒”风险中。因此,为了能更好地了解Omicron感染是否对孕产妇和胎儿健康造成长期不后果,对妊娠期感染Omicron的母亲及其新生儿进行长期随访具有重大意义。

3 新型冠状病毒病毒的母婴垂直传播

SARS-CoV-2的传播主要通过直接或间接接触受感染的呼吸道分泌物或飞沫发生的。迄今为止,母婴垂直传播存在争议。母婴垂直传播主要通过胎盘传播,已有研究表明,TROCH组病原体可导致胎盘感染并将病原体传播给胎儿,使胎儿器官发生病理变化,导致早产、流产、畸胎、死胎或新生儿死亡。造成这种不良妊娠结局的机制通常为病原体长期潜伏在孕产妇体内或在母体内形成病毒血症,通过母婴垂直传播感染胎盘及未出生的胎儿。但这似乎与冠状病毒的特性不相符,既往对严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV或SARS-CoV-1)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)以及其他RNA呼吸道病毒的研究表明,病毒经胎盘传播并感染胎儿极其罕见[20]。对1015例刚出生的婴儿进行SARS-CoV-2检测,仅32例(3.1%)为SARS-CoV-2阳性(13例在前Delta时期,8例在Delta时期,11例在Omicron时期),均无患严重疾病[13]。分析158例母亲确诊Omicron的母婴资料,结果显示新生儿出生后7d鼻咽拭子核酸检测均阴性,仅母亲有症状组的婴儿末梢血白细胞计数高于无症状组[21]。然而,这种产后通过核酸检测评估的方法并不能证明胎儿在子宫内发生了感染,因SARS-CoV-2可能在出生后通过水平传播感染婴儿。

为了评估母婴垂直传播的可能性,研究团队对羊水、脐带血、胎盘组织、母乳、新生儿血清等生物样本及新生儿咽试纸进行检测。64例死胎和4例新生儿死亡的胎盘和尸检病理学结果分析显示,这些死胎和新生儿死亡的胎盘病毒检测结果均为阳性,2例证实存在母婴垂直传播。研究表明,胎儿死亡并不是由于SARS-CoV-2感染胎盘或经胎盘传播直接引起胎儿脏器损伤所致,而是病毒感染导致胎盘出现一系列破坏性病变引起的,如滋养层坏死、慢性组织细胞绒毛间炎、绒毛周围纤维蛋白沉积,这些破坏性病变可导致胎盘功能异常、胎盘灌注不足、胎盘缺血和坏死,最终引发不良结局[22]。另有报道1例妊娠35周分娩的产妇,其胎盘、羊水及新生儿血液样本中检测到病毒RNA,认为该案例发生了母婴垂直传播[23]。但这种罕见的病例报道不足以成为支持母婴垂直传播的证据。同时,胎盘、羊水等来自母亲的生物样本病毒核酸检测阳性也不能直接等同于胎儿感染,因为这些样本可能受到母体或周围环境的影响,而并非来自胎儿本身。绝大多数研究认为,母婴垂直传播的可能性极低。一项早期回顾性研究分析了武汉大学中南医院住院的9例确诊SARS-CoV-2感染孕妇的临床记录、胸部CT和实验室检查结果,并检测了羊水、脐带血、母乳等样本和新生儿咽试纸,未发现严重的不良结局,收集到所有样本的病毒检测结果均为阴性[24]。对5例SARS-CoV-2感染孕产妇的胎盘进行病理学分析发现,其组织学均表现为局灶性无血管绒毛和较大胎盘血管血栓,胎盘血管灌注不良,但病毒RNA和刺突蛋白染色呈阴性,认为胎盘未发生直接病毒感染[25]。相比于Alpha和Delta变异株流行期间,Omicron流行期间母婴垂直传播传播的报道更为少见。检测Omicron感染孕产妇的生物样本,所有结果均为阴性[26-27]。综合来看,SARS-CoV-2发生垂直传播的可能性极低,胎盘的病理改变可能与病毒感染引起母体的相关症状和细胞因子风暴有关,而非病毒本身。如SARS-CoV-2可能引起孕产妇出现呼吸急促、缺氧,体内循环系统血流分布改变,胎盘血液供应下降及促炎症因子上调,进而导致不良妊娠结局。因此,不能轻视SARS-CoV-2对孕产妇及胎儿的影响。

4 总结与展望

SARS-CoV-2在全球广泛流行,具有极强的传播性、适应性和变异性。Omicron的致病性较其它SARS-CoV-2变异株轻,母婴垂直传播的可能性低,感染Omicron孕产妇的临床表现和治疗结局相对较好。但由于目前的研究有限,这种看似轻微的感染表现不应被简单看作一过性的孕期病毒感染,如寨卡病毒已被证明能导致长期的不良结果。Omicron的传播速度快、受害人群广,伴随长期的后遗症问题,仍可能造成严重的公共卫生问题,需要对孕产妇和新生儿实行严格的监测及隔离措施。孕产妇在孕期应加强自我防护、自我健康检测。确诊感染Omicron经对症处理后如仍未缓解应及时就诊,避免病情加重影响胎儿发育或发生胎儿窘迫,减少剖宫产率。同时应在定点医院进行产检及分娩,隔离病房由多学科团队成员管理,包括产科、新生儿科、感染科、呼吸内科、重症医学科、麻醉科医生及护士等。产妇应在负压手术室分娩,产妇和医生最好都穿戴三级防护装备(N95口罩、面罩、护目镜、手套、手术服、鞋套、手术帽),避免互相感染。对于分娩时处于Omicron感染急性期的孕妇,分娩时尽早断脐,及时清理羊水。产后新生儿及时送往负压隔离室或装有高效颗粒空气过滤器的单间进行隔离。在此期间,还应定期采集鼻咽、口咽拭子及血清等,用来对新生儿进行病毒检测。建议停止新生儿监护人探视,并用配方奶粉喂养新生儿,减少母婴感染的几率。产后还需对产妇及新生儿进行长期随访,包括定期的健康监测、实验室检查及影像学检查,新生儿还包括其各个系统的发育情况,以确保母婴的健康状况良好。

病毒变异是自然现象,新的SARS-CoV-2变异株极大可能继续出现。充分了解Omicron感染对孕产妇及其子代的近期和远期影响有助于提高产科医生的诊治能力,制定更完善的产科管理,降低感染和重症的风险。同时,能更好地了解病毒的特性,优化公共卫生政策,开发更有效的疫苗和治疗方案,以应对新变异株的传播。