通心络防治急性心肌梗死再灌注后无再流研究进展

袁国强，常成成，张凤虹，李红蓉综述 洪衡审校

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)主要是由供应心肌的冠状动脉急性血栓性闭塞所致，其发病凶险、病死率高，是严重危害人类健康的重大疾病。《中国心血管健康与疾病报告2019》显示，2002—2017年AMI患者的病死率呈上升趋势，其中急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者最为危重。

STEMI冠状动脉再通治疗包括急诊经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)和溶栓，恢复冠状动脉血流和心肌组织的再灌注治疗是当前国内外指南推荐的首选治疗[1]。然而，冠状动脉再通成功的STEMI患者，仍有30%～60%发生心肌无再流现象[2]。无再流可导致心肌彻底坏死、心肌梗死面积扩大，心脏功能受损，左心室重构和心力衰竭，甚至恶性心律失常、心源性休克等严重并发症，住院病死率显著增加，严重影响患者近远期预后[3]。近年来预防AMI再灌注治疗无再流研究取得了一定进展，如应用血栓抽吸、血栓远端保护装置、避免使用过大的支架及球囊、冠状动脉病变全覆盖等技术，以及通过冠状动脉注入腺苷、硝普钠、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂、钙通道阻滞剂等各种血管扩张药物预防无再流，但迄今为止国际指南对心肌无再流和再灌注损伤的多种防治措施均未推荐[4-5]。

中医典籍中并无“急性心肌梗死”的名称，但根据其发病特点可将其归属于 “真心痛”等范畴。中医络病理论提出其基本病机特点为各种因素引起的脉络完全性阻塞或闭塞导致血流中断，属于“脉络瘀塞”范畴。即使PCI术可开通闭塞冠状动脉，但由于缺血再灌注引起冠状动脉下游微血管结构与功能完整性破坏导致无再流，不能实现心肌的有效再灌注，这种病理变化仍属于“脉络瘀塞”的范畴，其病机核心为气虚血瘀基础上发生的络道受阻，瘀塞不通，应以益气活血、通络止痛为基本治法[6-7]。随着对AMI及其无再流防治探索研究的深入，具有益气活血、通络止痛功效的络病理论代表方药通心络对心肌无再流的治疗优势日益显现，其对心肌微血管结构和功能的保护作用以及在AMI患者心肌无再流和再灌注损伤的防治领域展示出良好应用前景。现就其近些年的研究进展综述如下。

1 基础研究

1.1 在体实验研究 国内学者在体实验中多采用冠状动脉结扎建立家兔或小型猪AMI模型，建立起围心梗期缺血再灌注动物模型及药物评价体系，其中以北京阜外心血管病医院研究内容较多且更为深入。如杨跃进等[8]将家兔随机分成假手术组、缺血再灌注组、对照组以及通心络、卡维地洛、缬沙坦和抵克力得+阿司匹林防治组，每组8只。各组灌药3 d后行冠状动脉结扎2 h，再松解2 h。分别测定AMI前、后和再灌注后血一氧化氮(nitric oxide, NO)、内皮素(endothelin，ET)含量以及再灌注后血循环内皮细胞数、梗死面积和心肌灶性出血发生率。结果表明通心络和卡维地络、缬沙坦均对AMI晚期再灌注时心肌微血管内皮功能及结构完整性有明显的保护作用，显著减少心肌灶性出血发生率，通心络作用可能更优。

一项应用通心络灌胃对猪AMI再灌注晚期(第7天)微血管内皮屏障损伤治疗的实验发现[9]，通心络可降低模型猪血清ET-1、血管性血友病因子(vWF)水平，升高心肌组织中内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOs)、血管内皮细胞钙黏蛋白(VE-cadherin)的mRNA及蛋白表达，表明通心络灌胃可减轻猪AMI再灌注第7天微血管内皮屏障损伤，且具有剂量依赖性，对梗死区心肌的作用更显著。

杨跃进等[10-11]将中华小型猪40只随机分成AMI模型对照组、通心络小剂量组(0.05 g·kg-1·d-1)、通心络中剂量组(0.2 g·kg-1·d-1)、通心络大剂量组(0.5 g·kg-1·d-1)、假手术组。通心络各组预给药3 d后行冠状动脉结扎180 min，松解60 min制备AMI再灌注模型。AMI前、后和再灌注后均行血流动力学测定、心肌声学造影(MCE)检查和病理学分析，结果显示再灌注后60 min大剂量通心络组左心室舒张末压(LVEDP)、心排量及左心室内压最大收缩、舒张变化速率(±dp/dt max)均明显恢复，显著优于对照组；坏死心肌范围与对照组比较明显缩小，而冠状动脉血流量均显著高于对照组。结果表明通心络能有效地防治心肌梗死再灌注后无再流，缩小梗死面积，中剂量有效，大剂量更优。

张海涛等[12-13]将中华小型猪40只随机分成假手术组、AMI对照组、通心络小剂量组(0.1 g/kg)、中剂量组(0.2 g/kg)和大剂量组(0.4 g/kg)。冠状动脉前降支阻断1.5 h，再灌注3 h 建立AMI 再灌注动物模型。各通心络治疗组于AMI 缺血再灌注前2 h行灌胃给药。测定并比较各组AMI前、AMI 1.5 h、再灌注后3 h血清细胞因子水平变化；于AMI后1.5 h和再灌注3 h后行MCE，测定并比较心肌无再流面积与范围的变化。结果显示AMI猪缺血再灌注后3 h，大剂量通心络可显著降低再灌注区和无再流区基质金属蛋白酶(MMP)-2和9、P-选择素、细胞间黏附分子-1、白介素-6等细胞黏附和促炎因子水平，调高抗炎性因子白介素-10以及血管内皮钙黏连蛋白、β连环蛋白水平，并缩小心肌无再流面积和心肌无再流范围，表明AMI缺血再灌注前2 h预给予大剂量通心络对心肌微血管内皮结构完整性、心肌无再流有明确保护作用。

赵京林等[14]发现中、大剂量通心络可降低AMI猪模型血清ET-1水平、缺血区心肌组织ET-1含量以及ET-1 mRNA表达上调幅度。

同样利用AMI猪模型，Cheng等[15]发现通心络可限制AMI后心肌缺血，保护心脏免受再灌注损伤，并通过改变eNOs的活性来调节一氧化氮的合成。进一步研究发现[16]，通心络在心肌缺血前1 h预处理可以通过cAMP/PKA通路激活eNOS在Ser1179和Ser635 的磷酸化，增加eNOS活性；明显改善再灌注后心肌无再流和再灌注损伤,原因与减轻微血管内皮结构和功能损伤、炎性反应、心肌细胞水肿和细胞凋亡等作用有关[17]。

段炼等[18]将中华小型猪30只随机分成假手术组、模型组、通心络小剂量(0.05 g·kg-1·d-1)、通心络中剂量(0.2 g·kg-1·d-1)和通心络大剂量(0.5 g·kg-1·d-1)治疗组。冠状动脉阻断3 h, 再灌注1 h建立AMI再灌注模型。测定并对比AMI前、后3 h和再灌注后1 h血清及再灌注后正常、再灌注和无再流区心肌组织中氧化应激指标总抗氧化能力(T-AOC)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)含量的变化。结果显示通心络可以通过提高机体抗氧化防御能力,抑制心肌局部的氧化损伤,起到减少无再流的作用。

关启刚等[19]采用小型猪血管外膜包裹吸附白介素-1β(IL-1β)构建冠状动脉痉挛模型，2周后应用冠状动脉造影观察经导管冠状动脉内给予5-羟色胺(10 μg/kg)诱发冠状动脉痉挛情况，结果发现通心络可明显抑制IL-1β介导的冠状动脉内膜增殖及5-HT诱发的冠状动脉痉挛。

庞雪峰等[20]发现通心络可通过阻断Rho-kinase途径和PKC-δ途径抑制ET-1诱发的日本大耳白兔冠状动脉痉挛。

上述基础研究表明，通心络可缩小AMI再灌注后心肌无再流区面积和心肌无再流范围，增加冠状动脉血流量，降低心肌灶性出血发生率，减轻再灌注心肌损伤，促进心功能的恢复，其机制与通心络保护心肌微血管内皮结构的完整性及其屏障功能、通过抑制细胞黏附分子与炎性因子的表达，减少再灌注区和无再流区中性粒细胞浸润和炎性反应、抗氧化损伤、抑制心肌细胞凋亡、缓解冠状动脉痉挛等有关。保护心肌微血管结构和功能完整性是其防治AMI心肌无再流发生的核心机制，而降低ET-1水平、通过改变eNOs的活性来调节NO的合成在其中发挥了非常重要的作用。

2 临床研究

由于STEMI患者发病的突然性与抢救工作的紧迫性，对临床研究提出了极高的要求，加之中成药在此方面的应用尚未得到相关共识或指南的公认，故难度较大，相关研究较少，然而国内众多学者依然做出了不懈努力。

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验[23]，入选219例STEMI并行急诊介入治疗的患者，随机分为通心络组(n=108)和安慰剂对照组(n=111)，2组患者分别以起始剂量2.08 g给予通心络和安慰剂，在急诊PCI治疗前给予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，然后给予通心络1.04 g，每日3次，PCI治疗后连续给药6个月。冠状动脉球囊扩张后1 h、2 h、6 h、12 h、24 h后，心电图检查记录患者ST段抬高情况，评价心肌无再流和17段心肌灌流评分，在心肌梗死后第7天和第180天用静态单光子发射计算机断层成像术(SPECT)测定梗死面积。结果发现与对照组比较，通心络组再灌注6 h、12 h、24 h出现了明显的ST段恢复；2组再灌注24 h后心肌无再流发生率有显著性差异(34.3% vs.54.1%)；静态SPECT检测的7 d和180 d后心肌灌流评分方面通心络组均明显优于对照组，结果表明通心络可显著降低心肌无再流和梗死面积。

郭月红等[24]将38例急诊入院AMI患者随机分为常规组18例和通心络组(常规治疗+通心络)20例，2组患者均分别于急诊PCI治疗后7 d及180 d行99Tcm-MIBI心肌灌注断层显像，以评价通心络治疗心肌无再流的效果，结果显示通心络能够缩小AMI再灌注治疗后心肌无再流面积,对心肌无再流现象有一定疗效。另一项研究证实[25]，在AMI患者溶栓后通心络干预治疗具有提高梗死相关血管再通率，改善心肌再灌注，防止心肌无再流现象，降低病死率等作用。

尤士杰等[26]将成功实施PCI或溶栓治疗的112例AMI患者随机分为常规药物对照组(n=52)与常规药物+通心络组(n=60)，于PCI或溶栓后不同时间观察多普勒二维超声心动图(2DE)的室壁运动异常节段、左心室舒张末容积(LVEDV)、左心室射血分数(LVEF)等变化。结果发现血运重建后1周、2周、1个月、6个月时在自发改善2DE异常运动节段恢复率方面通心络组明显优于对照组；在3个月、6个月时通心络组LVEDV显著减少，LVEF显著改善。表明常规西药结合通心络胶囊干预后可以显著缩小AMI心肌梗死面积，改善左心室收缩功能，预防心室重构。

还有研究对AMI患者冠状动脉置入支架前使用通心络，结果发现通心络可以提高左心室射血分数，降低血浆脑钠肽水平，改善患者的心功能；升高TIMI血流分级，改善冠状动脉前向血流，对无再流具有显著的保护作用[27]。

刘积伦等[28]研究认为术前服用通心络不能降低AMI支架术中无再流的发生率，但仍可以提高冠状动脉前向血流，改善心功能。

此外，通心络可以预防PCI术后冠状动脉内血栓形成，降低阿司匹林及氯吡格雷抵抗，预防急性心肌梗死PCI术后再狭窄和心血管事件(心脏死亡、心肌再梗死、心律失常、心绞痛反复发作)的发生[29-32]。

上述临床研究表明，在西医常规双联抗血小板治疗基础上，AMI患者行血管再灌注之前加服通心络(包括2.08 g顿服或常规术前1周口服)，术后常规剂量持续给药3～6个月，能够有效预防心肌梗死无再流，降低无再流发生率；改善冠状动脉前向血流和心肌的再灌注，缩小心肌梗死面积；提高左心室射血分数，显著改善心脏功能，充分体现出传统中医药在急性心肌梗死这一急危重症治疗中的独特应用价值。

综上所述，心肌无再流是AMI再灌注时代的难点与热点问题，众多基础与临床研究显示通心络在心肌微血管结构和功能保护方面表现突出，在防治无再流领域具有良好的疗效与应用价值，然而大规模高质量的临床循证医学研究以及“真实世界”研究相对较少。应用现代医学研究手段，以临床终点事件为观察指标，开展更多的临床研究以证实通心络是否能使AMI患者中远期获益具有重要的现实意义。