家族性地中海热伴PR3-ANCA阳性反复发作脑血管病1例

王文乾，李斌，杨家熙，寇秋爱

患者，女，41岁，因“周期性发热伴肢体疼痛30余年”于2021年10月28日入院。患者自诉7岁开始，无明显诱因出现周期性午后发热，体温最高达38℃，夜间及晨起体温正常，每月约有1周无发作的间隔期，有时伴有腹痛，多次诊断为胃肠炎，予对症治疗。后逐渐出现发热时伴肌痛、关节痛，偶伴有咽喉肿痛，抗生素治疗无效。2017年11月因发现血压升高，查ANCA(±)，PR3-ANCA(+)，MPO-ANCA(-)，尿红细胞(++)，尿蛋白(+)。2018年1月基因筛查示MEFVp.E148Q基因杂合突变，予秋水仙碱片后仍周期性发热，但体温较前降低，最高37.5℃。2018年8月因反复发作带状疱疹停用秋水仙碱，发热服用洛索洛芬钠片。2019年10月，患者无诱因出现头晕、言语不利、肢体麻木、饮水呛咳，颅脑MR示左侧基底节区及放射冠梗死灶，外院予硫酸氢氯吡格雷片治疗。此后面瘫、舌瘫、肢体麻木等症状每1～2个月发作1次，可自行缓解。2020年10月症状加重，颅脑MR示左侧脑室旁、基底节区、脑干多发腔隙梗死灶。给予硫酸氢氯吡格雷片、阿司匹林肠溶片及中药治疗，神经系统症状发作频率降低。2021年10月13日查颅脑MR(图1A、B)：左侧放射冠软化灶；SWI(图1C)：脑桥左侧微出血灶。抗中性粒细胞胞浆抗体谱：ANCA(-)，PR3-ANCA(±)，MPO-ANCA(-)；尿液分析：白细胞计数28.20个/μl；凝血检测未见异常。入院症见：低热，体温36.7～37.8℃波动，腰背部肌肉酸痛，间断腹痛及关节痛，头晕，震颤，干咳，口苦，睡眠差，小便量少，尿道灼痛，大便干。诊断：(1)家族性地中海热；(2)陈旧性脑梗死。西医治疗：阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片抗血小板聚集，依折麦布片、瑞舒伐他汀钙片降脂，缬沙坦氨氯地平片、富马酸比索洛尔片降压；中医治疗：特殊手法针刺太冲、足临泣、合谷、后溪、尺泽及肺经阿是穴等穴位，汤药予小柴胡汤加三仁汤加减。治疗后体温基本维持在37.5℃以下，其他症状好转出院。后患者因发热再次入院，西医治疗同前，调整中药处方，现患者已持续2个月体温未高于37.5℃，且发作期仅2～3 d，神经系统症状仍间断发作，余症基本消失。

注：A.T2 FLAIR示左侧放射冠中间低信号、外周高信号；B.DWI示放射冠等低信号；C.SWI示脑桥左侧小片低信号影

讨 论家族性地中海热(familial Mediterranean fever，FMF)是一种以周期性发热、浆膜炎、关节痛为主要表现的自身免疫性炎性疾病，与MEFV基因密切相关，地中海地区为该病高发区，但在我国较为罕见[1]。本病儿童起病多见，常以腹痛为主要表现，极易被误诊为消化系统疾病而延误治疗[2]。FMF发病机制主要为MEFV基因突变，致使MEFV基因编码的pyrin蛋白功能改变，pyrin蛋白降低NALP3炎性小体产生的作用减弱，进而引发一系列炎性反应[3]。MEFV基因突变80%发生在10号外显子，少数发生在2、3、5号外显子。E148Q位于2号外显子, 在我国FMF人群中该突变点发生频率较高，但E148Q突变可出现在正常人群中，其致病性仍存在争议。FMF诊断基于临床症状，目前成人诊断多根据Tel Hashomer标准，即满足以下2项主要标准或者1项主要标准加2项次要标准即可诊断，主要标准包括反复发热伴浆膜炎、继发性AA型淀粉样变和秋水仙碱治疗有效；次要标准为单纯反复发热、丹毒样红斑和FMF的家族史[1]。该患者MEVFp.E148Q杂合突变，周期性发热，偶伴有腹痛等无菌性腹膜炎的表现，且对FMF一线治疗药物秋水仙碱反应性较好[4]，FMF诊断成立。

抗蛋白酶3(proteinase 3，PR3)是抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)的一种，与肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)高度相关，该抗体诊断GPA阳性率74%左右[5-8]。GPA血管炎累及中枢神经系统(CNS)较为少见，发病率为7%～11%，累及CNS可涉及垂体、脑脊液、脑血管[9-11]。有研究指出，在中国，缺血性脑病为累及CNS的主要类型[12]，GPA导致缺血性脑病的主要原因为肉芽肿或血栓引起的动静脉栓塞。

本例家族性地中海热患者合并PR3-ANCA阳性，尿沉渣反复出现红细胞、白细胞，鼻窦炎病史，尽管其脑梗死、脑出血及反复发作短暂性脑缺血症状与ANCA相关血管炎关系较大，但颅脑MRA及CTA未见血管狭窄病变及缺乏病理检查，尚未能明确诊断。患者曾因服用秋水仙碱后反复发作带状疱疹，未再予秋水仙碱控制FMF。目前仅予双重抗血小板聚集治疗，为控制出血风险，停用控制发热的NSAIDS类药物。但同时患者有高血压病史，也有文献报道FMF也可累及中枢神经系统[13]，因此不能排除此2种疾病导致脑血管病可能。通过结合中医药疗法，患者发热、周身疼痛、咳嗽等症基本得到控制。但仍发作与中枢神经相关的症状，后期可能进一步平衡药物治疗作用和不良反应，尝试应用免疫抑制剂类药物。