基于气道黏液高分泌性探讨免疫调节剂联合布地格福治疗慢性阻塞性肺疾病效果及机制

王晋红，赵海，冯涛，郭穆芳，白海霞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)发展至GOLD分级Ⅲ级、Ⅳ级，可严重影响患者生活质量[1]。且近年来随着空气质量的改变，COPD发病率呈逐年上升趋势，从2009年到2019年我国发病率已从8.2%增至13.6%[2]。故积极探讨GOLD分级Ⅲ级、Ⅳ级的有效治疗手段，对减轻患者家庭及社会经济负担具有重要意义。布地格福已被广泛应用于肺部疾病治疗中，可通过发挥良好的抗炎、扩张气管的作用，抑制气道高反应性，减轻咳嗽、喘息等症状，但单独使用效果较为单一[3]。胸腺肽α1为高纯度乙酰化多肽，可通过改善外周血淋巴细胞，抑制细胞炎性因子分泌，改善临床症状[4]。但临床缺乏上述2种药物联合治疗的价值分析，基于此，现探讨免疫调节剂联合布地格福治疗COPD的临床应用价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年9月—2021年9月国药同煤总医院呼吸与危重症医学科诊治COPD患者80例，按照1∶1配对原则采用随机数字表法分为对照组、研究组，各40例。2组性别、年龄、病程、疾病分级、吸烟史、日吸烟量、家族遗传史、既往治疗史、基础病等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(201902130)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组与研究组COPD患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)AECOPD纳入标准：①均符合慢性阻塞性肺疾病相关诊断标准[5]，肺功能检查显示第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%；②均经肺功能、胸部CT等检查确诊为慢性阻塞性肺疾病；③治疗后可接受长期随访者；④近2个月无肺炎、支气管炎等其他呼吸系统疾病；⑤近1个月内未使用糖皮质激素等药物治疗者。(2)排除标准：①GOLD分级为Ⅰ、Ⅱ级者；②伴有免疫系统疾病；③伴有严重认知、精神障碍；④对本研究药物过敏者；⑤伴有其他肺部疾病；⑥合并恶性肿瘤者；⑦有过敏性鼻炎、风湿性疾病、肾小球肾炎、荨麻疹等变态反应性疾病史者；⑧伴有严重肝、肾、心功能不全者；⑨妊娠期、哺乳期女性。

1.3 治疗方法 2组均给予祛痰、平喘、氧气支持、戒烟、肺康复训练等基础治疗。对照组再予布地格福吸入气雾剂(AstraZeneca AB)2吸/次，经口吸入，每天2次。研究组在对照组基础上联合胸腺肽α1(Sciclone Pharmaceuticals Italy S.R.L.)第1周1.6 mg/d，第2周起2次/周，皮下注射。2组均连续治疗4周。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 肺功能指标检测：2组患者治疗前、治疗4周后以肺功能仪(上海名元实业有效公司，型号MSA99)进行常规肺功能检查，包括FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比(FEV1%)、残气容积/肺总量(RV/TLC)等。

1.4.2 痰液Treg/Th17细胞因子检测：2组患者治疗前、治疗4周后清晨采用3%高渗盐水超声雾化吸入，雾化过程中鼓励患者咳出3口痰至塑料平皿于-80℃冷藏待检。按照直接涂片镜检每低倍视野鳞状上皮细胞<10个、白细胞>25个的标准筛选出合格的痰液，将合格标本混合于4倍体积的0.1%二硫苏糖醇中，室温水浴10 min，网筛过滤，离心留取上清液-80℃冷藏，以酶联免疫吸附法检测痰液白介素-17(IL-17)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、IL-10，试剂盒由武汉赛培生物科技有限公司提供。

1.4.3 气道黏液高分泌相关指标检测：上述痰液样品以酶联免疫吸附法检测黏蛋白5AC(MUC5ac)，以双色免疫荧光直接法检测Toll样受体4(TLR4)；将收集到的痰液进行称重后，以滤纸蘸吸其水分，再次进行称重，二者之比即为痰液干/湿比重。

1.4.4 记录不良反应：记录患者治疗期间不良反应发生情况，包括轻度喉部刺激、咳嗽、注射部位不适等。

1.4.5 预后情况：治疗后随访12周，随访截至2022年1月，统计2组急性加重次数及住院次数等。

1.5 临床疗效评价标准 参照《临床疾病诊断与疗效判断标准》[6]。显效：咳嗽、呼吸困难、咯痰显著改善，FEV1%≥80%，FEV1/FVC≥70%；有效：咳嗽、呼吸困难、咯痰明显改善，50%≤FEV1%<80%，60%≤FEV1/FVC<70%；无效：上述标准均未达到。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗4周后，研究组治疗总有效率为95.00%，高于对照组的65.00%(P<0.01)，见表2。

表2 对照组与研究组COPD患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后肺功能比较 治疗前2组FEV1/FVC、FEV1%、RV/TLC比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后研究组FEV1/FVC、FEV1%高于对照组，RV/TLC低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 对照组与研究组COPD患者治疗前后肺功能比较

2.3 2组治疗前后痰液Treg/Th17细胞因子比较 治疗前2组痰液Treg/Th17细胞因子比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后研究组痰液IL-17水平低于对照组，IL-10、TGF-β1水平高于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 对照组与研究组COPD患者治疗前后痰液Treg/Th17细胞因子比较

2.4 2组治疗前后气道黏液高分泌相关指标比较 治疗前2组痰液TLR4、MUC5ac水平及痰液干/湿比重比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，研究组痰液TLR4水平高于对照组，痰液干/湿比重、MUC5ac水平低于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 对照组与研究组COPD患者治疗前后气道黏液高分泌相关指标比较

2.5 2组不良反应比较 2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)，见表6。

表6 对照组与研究组COPD患者不良反应比较 [例(%)]

2.6 2组预后情况比较 治疗后随访12周，2组均无失访病例。研究组COPD急性加重次数(0.95±0.42)次，少于对照组的(2.11±0.53)次(t/P=10.849/<0.001)；研究组再住院率2.50%(1/40)，低于对照组的20.00%(8/40)，差异有统计学意义(χ2/P=4.451/0.034)。

3 讨 论

COPD多由感染、空气污染、过度劳作等引起，相关研究指出，气道炎性反应、免疫调节、遗传等相关因素也参与了COPD发病过程，其可导致气道中黏液分泌增多，从而引起呼吸道气流受阻，若未及时治疗，将并发肺心病、呼吸衰竭等，危及患者生命[7]。因此，临床应及时给予有效治疗，以促进病情改善。

近年来，研究证实吸入支气管扩张剂可有效缓解COPD临床症状[8]。其中布地格福气雾剂是由2种支气管扩张剂(富马酸福莫特罗、格隆溴铵)及1种糖皮质激素(布地奈德)组成的复方制剂。芮力君等[9]研究表明，对COPD使用倍氯米松、福莫特罗、格隆溴铵联合治疗，可有效控制肺部炎性反应，改善患者肺功能。胡静菊等[10]在其研究中指出布地奈德能降低COPD患者体内炎性因子水平，改善肺功能，可见三者联用能进一步增强治疗效果。本研究采用布地格福气雾剂治疗，患者肺功能明显提高，可见应用布地格福气雾剂可有效改善患者肺功能，与上述研究结果一致。分析其原因可能在于：布地格福气雾剂可有效舒张气道平滑肌，增强呼吸道黏膜β受体活性，抑制机体炎性反应，从而有效改善患者肺功能[11]。而Tang等[12]研究显示，布地格福气雾剂联合其他药物使用，不仅可降低其单一使用时的不良反应，还可增强治疗效果。因此本研究创新性联合胸腺肽α1，以促进患者病情改善，结果显示，联合治疗可进一步提升肺功能，治疗效果显著，原因可能在于：COPD是一种长期慢性疾病，反复的呼吸道感染会消耗大量抗体，加之通气换气功能紊乱、脏器功能生理性衰弱均会导致机体免疫功能下降，影响病情恢复。胸腺肽α1已被应用于肺部疾病治疗中，为胸腺肽中最有活性的成分，可提升NK细胞杀伤力，促进淋巴细胞增殖分化，增强机体免疫功能，还可通过促进IFN-γ的产生抑制肺部Th2反应，减轻肺功能损伤，从而有效增强肺功能，并进一步促进病情改善[13]。李欢等[14]研究结果中也显示，治疗加重期COPD时，在低分子肝素钙、丹参多酚盐酸基础上联合胸腺肽α1，可将治疗总有效率从76.09%提升至91.30%(P<0.05)。李君等[15]研究中联合胸腺肽α1治疗，可有效改善结核病患者肺功能(P<0.05)。因此，胸腺肽α1联合治疗对提升治疗效果、改善COPD肺功能具有重要作用。

随着临床深入研究发现，Treg/Th17细胞因子、TLR4、MUC5ac水平与COPD发生发展密切相关[16-17]。相关研究指出，COPD患者体内IL-17等促炎因子异常增多，抗炎因子IL-10、TGF-β1显著下降，Treg/Th17细胞因子严重失衡，可通过诱发一系列炎性反应，造成肺功能损伤[18]。因此，下调IL-17，上调IL-10、TGF-β1水平，维持Treg/Th17平衡对减轻肺功能损伤具有积极作用。研究还表明，COPD早期临床表现为黏液的高分泌，而MUC5ac异常升高可引起COPD患者黏液大量分泌，造成小气道阻塞[19]。此外，TLR4表达上调可加重肺组织炎性反应，增强气道阻力，增加气道黏液分泌量，引起病情加重[20]。本研究首次联合治疗发现，治疗4周后痰液IL-17、MUC5ac、痰液干/湿比重降低，痰液IL-10、TLR4、TGF-β1升高(P<0.05)，原因在于布地格福气雾剂可松弛支气管平滑肌，增强支气管黏膜纤毛运动，从而有效清除呼吸道痰液，缓解气道阻塞症状[21]。胸腺肽α1可干扰炎性因子释放，激发细胞免疫活性，从而进一步抑制气道重塑，改善黏液高分泌状态。因此，两者联合可通过抗炎、舒张支气管平滑肌，有效调节Treg/Th17水平，减轻咯痰症状。进一步研究发现，联合用药安全性高，且能进一步改善预后。

综上所述，免疫调节剂联合布地格福治疗COPD患者效果确切，能有效改善患者免疫功能及临床症状，还能抑制气道黏液高分泌，进一步改善预后。但COPD是一个复发率较高的慢性疾病，本研究随访时间较短，因此临床研究需延长随访时间，以进一步探讨联合用药对远期疗效的影响。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王晋红：提出研究方向、研究思路，研究选题，设计论文框架，撰写论文；赵海：设计研究方案、研究流程；冯涛：实施研究过程，数据收集，分析整理；郭穆芳：进行文献调研与整理；白海霞：起草论文，修订论文，论文终审