西维来司他钠联合小潮气量肺保护性通气对急性呼吸窘迫综合征患者氧合水平及机体炎性反应的影响

王磊，李冀，唐娟，陈春蔓

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)为临床常见危急重症，表现为进行性呼吸窘迫的急性呼吸衰竭[1]。对于ARDS，临床常采用机械通气进行治疗，以改善血氧及通气状态，但不恰当的通气方式可能会引发不良后果[2]。同步间歇指令通气(SIMV)+呼气末正压(PEEP)的小潮气量肺保护性通气具有与患者自主呼吸同步优势，为ARDS常用通气模式，但临床应用显示，仅采用机械通气对ARDS的治疗具有一定局限性，仍需辅以药物治疗，提升整体疗效[3]。目前认为，中性粒细胞聚集会释放多种酶，其中中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)在ARDS肺损伤中具有重要作用[4]。西维来司他钠属于特异性NE抑制剂，可抑制NE释放，抑制中性粒细胞活化及肺内炎性因子浸润，从而改善呼吸功能，在日本已被批准应用于ARDS治疗多年，2020年在我国也获批用于ARDS的治疗[5-6]。目前西维来司他钠在国内报道较少。为进一步探究ARDS安全有效的治疗方案，本研究从多方面综合探讨西维来司他钠联合小潮气量肺保护性通气治疗ARDS的效果及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月—2022年3月海南省肿瘤医院重症医学科收治ARDS患者96例，按照随机数字表法分为对照组、观察组，各48例。2组性别、年龄、体质量指数、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分、原发病、基础病比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核批准(K202012-06)，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组与观察组ARDS患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①均符合ARDS诊断标准[7]；②需机械通气；③依从性良好，能有效配合临床检查、治疗；④临床资料完整。(2)排除标准：①伴恶性肿瘤；②重要器官功能障碍；③存在免疫、血液、内分泌系统疾病；④精神异常、认知功能障碍；⑤濒死状态(预计在12 h内死亡)；⑥对本研究涉及药物存在使用禁忌证。

1.3 治疗方法 2组均予以抗感染、维持水电解质平衡、营养支持等常规治疗。对照组：采用小潮气量肺保护性通气治疗，即SIMV+PEEP通气(采用德国德尔格呼吸机，Evita2dura)，SIMV模式参数设置：呼吸频率12～16次/min，吸入氧浓度40%～55%，潮气量8～10 ml/kg，呼吸比1∶1.5～1∶2.0，PEEP模式设置为5～10 cmH2O。观察组：在对照组基础上加用西维来司他钠(苏州二叶制药有限公司/上海汇伦江苏药业有限公司)0.2 mg·h-1·kg-1静脉泵注72 h。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 记录一般情况：统计所有患者一般情况，包括机械通气时间、入住ICU时间、住院时间等。

1.4.2 血气指标检测：于治疗前及治疗后24 h、72 h，以动脉血气分析仪(雷度米特医疗设备有限公司，PL2000PLUS型)测定血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)。

1.4.3 血流动力学指标检测：于治疗前及治疗后24 h、72 h，以床旁心电监护仪(迈瑞公司，Umec7)测定心率(HR)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)。

1.4.4 肺功能指标检测：于治疗前及治疗后72 h，以肺功能仪(德国耶格公司，MicroLoop)检测用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)，计算FEV1/FVC。

1.4.5 炎性因子检测：于治疗前及治疗后72 h清晨，采集患者空腹肘静脉血3 ml离心分离血清，以酶联免疫吸附法测定白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)，以全自动血液分析仪(贝克曼库尔特公司，LH 750/LH 755)测定白细胞计数(WBC)。

1.4.6 不良反应发生情况：记录患者发生不良反应情况，包括肝功能异常、血小板异常、血细胞减少等。

2 结 果

2.1 2组机械通气、入住ICU、住院时间比较 观察组机械通气时间、入住ICU时间、住院时间均短于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 对照组与观察组ARDS患者机械通气、入住ICU、住院时间比较

2.2 2组治疗前后血气指标比较 治疗前2组PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后24 h、72 h 2组PaO2、PaO2/FiO2均较治疗前升高，PaCO2较治疗前降低，且观察组PaO2、PaO2/FiO2高于对照组，PaCO2低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与观察组ARDS患者治疗前后血气指标比较

2.3 2组治疗前后血流动力学指标比较 治疗前2组HR、MAP、CVP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后24 h、72 h 2组HR呈降低趋势，MAP、CVP均呈升高趋势，且同时间点观察组降低/升高较对照组更显著(P<0.01)，见表4。

表4 对照组与观察组ARDS患者治疗前后血流动力学指标比较

2.4 2组治疗前后肺功能比较 治疗前2组FVC、FEV1、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后72 h 2组FVC、FEV1、FEV1/FVC均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 对照组与观察组ARDS患者治疗前后肺功能比较

2.5 2组治疗前后血清炎性因子水平比较 治疗前2组血清IL-6、CRP、WBC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后72 h 2组血清IL-6、CRP、WBC水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表6。

表6 对照组与观察组ARDS患者治疗前后血清炎性因子水平比较

2.6 2组不良反应发生率比较 对照组不良反应总发生率为2.08%，观察组为4.17%，2组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(χ2<0.001，P=1.000)，见表7。

表7 对照组与观察组ARDS患者不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

ARDS主要表现为进行性低氧血症及呼吸衰竭，病因多样、发病机制复杂，若未及时治疗随病情进展可出现多器官功能衰竭，危及患者生命[8]。对于ARDS临床尚无理想治疗方式，多以对症治疗为主，即便临床对ARDS的研究已取得较大进展，但除机械通气外，仍缺乏有效治疗方式[9]，故找寻一种新的有效方式治疗ARDS为临床研究的重点。

由于ARDS患者会出现呼吸困难情况，因此通过机械通气维持患者正常呼吸、减轻呼吸做功耗氧、缓解机体缺氧状态为救治ARDS关键[10-12]。机械通气方式较多，不恰当的通气方式可能会使肺泡反复开放或过度扩张，导致肺局部塌陷，加重肺部炎性反应及病情。因此选择一种安全有效的通气方式极其重要[13-15]。SIMV+PEEP的小潮气量肺保护性通气为ARDS常用通气方式，其中SIMV可同步患者自主呼吸幅度、节律，协助完成自主呼吸；PEEP可维持肺内压处于正压状态，确保肺泡扩张，降低吸气时肺泡膨胀所需压力，从而改善低氧血症；SIMV+PEEP通气模式在保证通气量基础上不干扰患者自主呼吸功能，使其保持最佳呼吸状态，从而改善患者肺通换气功能，缓解呼吸困难症状[16]。但长时间机械通气会使肺部感染或急性损伤风险增加，从而加重病情，使住院时间延长，影响治疗效果[17-18]。因此联合其他治疗方案缩短ARDS患者脱机时间十分重要。研究指出，肺部过度炎性反应是导致ARDS发生的主要原因之一，而中性粒细胞为肺部炎性反应主要介质，其释放的NE会分解肺结缔组织、凝血因子、血浆蛋白，还可使肺血管通透性增强，从而出现渗出性肺水肿，肺泡内及肺间质液体变多，肺容积变小，从而出现严重血流、通气比例失调，诱发ARDS[19]。因此阻断NE的产生可能对ARDS的治疗具有一定帮助。西维来司他钠是一种NE抑制剂，可选择性抑制NE，减轻肺部炎性反应，广泛应用于ARDS及急性肺损伤的治疗，近年来认为其在ARDS的治疗中具有巨大的前景[20]。西维来司他钠临床应用专家共识中指出[21]，西维来司他钠可降低ARDS患者肺损伤、缩短通气时间、降低病死率。基于此，本研究将其应用于小潮气量肺保护性通气ARDS患者的治疗中，结果发现，西维来司他钠可改善患者血气指标、稳定血流动力学，减轻肺损伤，从而改善肺功能、缩短机械通气、入住ICU、住院时间。分析原因在于，西维来司他钠作为特异性NE抑制剂，能选择性降低NE水平，抑制中性粒细胞造成的内皮损伤，从而对肺泡上皮细胞及肺微血管发挥保护作用，同时还可通过多种信号通路抑制多种炎性因子释放，有助于减轻肺损伤，促使呼吸功能及肺功能改善，使血流动力学稳定，加快康复进程[22-23]。此外，治疗期间并未明显增加药物不良反应，安全性有保障。

研究指出，ARDS发病过程中，肺间质巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、多型核白细胞介导的炎性反应在肺损伤中具有重要作用，其产生的IL-6等炎性介质损伤肺泡—毛细血管，同时还可使纤溶、补体、凝血系统激活，从而进一步促使炎性反应因子释放，诱发炎性级联瀑布反应，造成恶性循环，进一步加重肺损伤[24]。由此说明，ARDS是因机体炎性反应失衡引发的自身破坏性反应，故如何清除ARDS患者炎性因子成为改善预后的关键。CRP属于非特异炎性标志物，是一种急性蛋白，机体组织损伤时会在血液中大量表达；WBC为血液细胞主要成分之一，在机体发生感染时，其水平明显升高，检测其水平可评估机体炎性反应状态[25]。本研究通过测定机体炎性反应变化发现，治疗后72 h观察组血清IL-6、CRP、WBC水平明显降低，表明西维来司他钠能有效降低炎性介质水平，减轻肺部炎性反应，从而促使患者恢复。李和林等[26]指出，NE在炎性因子释放过程中具有重要作用，可促使上皮细胞释放炎性因子，如IL-6、IL-8等均可由NE刺激后表达增加。而西维来司他钠作为NE抑制剂，能降低NE水平，从而有效降低由NE导致的IL-6、IL-8等炎性因子的释放，从而减轻肺部炎性反应。

综上所述，西维来司他钠联合小潮气量肺保护性通气可改善ARDS患者血气指标，稳定血流动力学，减轻肺损伤及机体炎性反应，从而改善肺功能、缩短机械通气时间、入住ICU时间及住院时间，安全性高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王磊：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；李冀：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；唐娟：实施研究过程，资料搜集整理；陈春蔓：进行统计学分析