血清Tg和TgAb对分化型甲状腺癌切除术后131I治疗患者预后的预测价值

巴雅，祖拉亚提·库尔班，娜姿·依力哈木，谢彬，刘立水

甲状腺癌(thyroid carcinoma，TC)是目前最常见的内分泌恶性肿瘤，已成为全球第五大高发癌症[1-2]。其中，超过95%的患者为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)[3]。DTC恶性程度很低，但易发生局部淋巴结转移，甲状腺切除术+放射性碘治疗(radioiodide therapy，RIT)+L-T4抑制疗法是目前甲状腺癌的标准治疗，已取得良好的临床疗效[4-5]。然而，约30%远处转移患者为放射性碘难治性DTC，10年生存率低于10%[6]，若患者对RIT无反应或反应较差，其很难从中获益。因此，及时预测患者对术后131I治疗的反应及预后可在一定程度上避免不必要的RIT，并使患者转向其他相对有效的治疗方法。甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是DTC的主要血清标志物，正常的甲状腺组织或甲状腺癌细胞是Tg的唯一来源，甲状腺全切术及RIT后Tg水平持续升高是DTC疾病持续或复发的可靠指标[7]。甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)是在甲状腺组织或甲状腺癌细胞分泌Tg时产生的，即使TgAb水平非常低，也可能导致Tg测量不可靠，从而导致持续性或复发性疾病的诊断不准确，故目前指南推荐针对DTC患者，Tg水平的测量应始终伴有TgAb试验[3]。基于此，现研究血清Tg联合TgAb对分化型甲状腺癌切除术后131I治疗患者预后的预测价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月—2019年12月新疆医科大学第一附属医院甲状腺外科手术治疗分化型甲状腺癌患者191例，均在术后行131I治疗，并在治疗结束后进行为期1年的随访，在随访过程中有8例患者失联，最终纳入患者183例，根据随访结果将患者分为预后良好组127例，预后不良组56例。预后不良组患者肿瘤分期Ⅲ～Ⅳ期比例高于预后良好组(P<0.01)，而2组患者性别、年龄、肿瘤类型、原发病灶、手术方式等资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究通过医院伦理委员会审核批准(K201712-08)，且患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 预后良好组与预后不良组甲状腺癌患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①年龄18～75岁；②符合分化型甲状腺癌诊断标准，经病理诊断为甲状腺癌；③手术治疗且术后行131I治疗；④临床资料完整。(2)排除标准：①合并严重心、肺功能不全；②合并肝、肾功能不全；③合并其他部位恶性肿瘤、自身免疫系统疾病；④合并手术及麻醉禁忌证；⑤合并贫血、凝血功能障碍等血液系统疾病；⑥既往行甲状腺手术者；⑦合并严重精神—神经系统疾病者。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 血清甲状腺功能指标及NGAL检测：患者于入院第2天抽取空腹肘静脉血3 ml，离心留取血清，置于-80℃环境下待测。采用放射免疫分析法[Unicel Dxi800 Access型免疫分析仪，贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司]检测血清三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲状腺素(thyroxine，T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)，检测试剂均为配套试剂盒，且操作步骤严格按照说明书进行。采用酶联免疫吸附法检测中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutropil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平，试剂盒为美国R&D公司产品。

1.3.2 影像学指标检测：采用二维超声联合彩色多普勒超声检查患者是否出现淋巴结转移、多灶转移、转移灶大小及转移灶数量。选用迈瑞Resena70B彩色多普勒超声及配套探头(型号L14-5WU,频率10～12 MHz),对患者颈部行二维超声多方位、多切面检查，观察锁骨区域、颈部、胸骨上窝区域等是否存在可疑淋巴结并记录超声征象：(1)微钙化；(2)淋巴结融合、淋巴门偏移；(3)淋巴结呈圆形或椭圆形则内径≥10 mm，淋巴结呈长条形则内径>20 mm；(4)彩色多普勒超声检查可知肿大淋巴结内可见丰富血流分布(条状、短棒状)、血流评级为Ⅲ型；(5)淋巴结具有模糊边界且皮质增厚幅度>3 mm。若患者经二维超声联合彩色多普勒超声检查符合上述任意2项即可判断其出现淋巴结转移(阳性)。血流信号分型标准：Ⅰ型：未见血流信号；Ⅱ型：血流信号差；Ⅲ型：血流信号丰富。

1.3.3 随访：在患者治疗后进行为期1年随访，前3个月每个月于门诊随诊1次，而后每3个月随访1次，根据WBS标准[8]分成预后不良组(Ⅱ～Ⅳ级)及预后良好组(Ⅰ级)。

2 结 果

2.1 2组血清甲状腺功能指标及NGAL水平比较 预后不良组患者血清Tg、TgAb及NGAL水平均高于预后良好组(P<0.01)，2组患者T3、T4、FT3、FT4、TSH水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 预后良好组与预后不良组甲状腺癌患者血清甲状腺功能指标及NGAL水平比较

2.2 2组影像学指标比较 预后不良组多灶转移、病灶≥1 cm患者比例高于预后良好组(P<0.05)；2组患者淋巴结转移、转移灶数量等指标比较，差异无统计学意义(P均>0.05)，见表3。

表3 预后良好组与预后不良组甲状腺癌患者影像学指标比较 [例(%)]

2.3 多因素Logistic回归分析影响患者预后的因素 将上述结果中P<0.05的变量纳入二分类Logistic回归模型，纳入Tg、TgAb、NGAL(连续性变量直接代入)、肿瘤分期(赋值：1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ～Ⅳ期)、多灶转移(赋值：1=有，0=无)、转移灶大小(赋值：1为<1 cm，2为≥1 cm)为自变量，以患者结局为因变量(0=预后良好，1=预后不良)，结果显示，高Tg、高TgAb、高NGAL水平及多灶转移是影响患者预后的独立危险因素(P<0.05)，而肿瘤分期Ⅰ～Ⅱ期是患者预后的保护因素(P<0.05)，见表4。

表4 分化型甲状腺癌切除术后131I治疗患者预后影响的多因素Logistic回归分析

2.4 不同指标预测分化型甲状腺癌切除术后131I治疗患者的预后价值 绘制ROC曲线结果显示，血清Tg、TgAb、NGAL及三者联合预测患者预后的AUC分别为0.908、0.852、0.805、0.977，三者联合预测患者预后的价值高于单项指标(Z=3.329、4.013、4.881，P均<0.001)，见表5、图1。

表5 不同指标预测分化型甲状腺癌切除术后131I治疗患者预后价值分析

图1 影响分化型甲状腺癌切除术后131I治疗患者预后的ROC曲线

3 讨 论

近年来，甲状腺癌的发病率稳步上升，DTC是最常见的类型，DTC预后良好，10年生存率在90%以上[9-11]。手术及131I治疗为主要的治疗方式，大多数接受相应治疗的患者预后良好，但有近1/3 DTC患者存在颈部淋巴结转移，且仍有少数DTC患者可能复发，10年生存率为10%[12-14]。故对DTC患者的预后进行预测，以便选择针对性治疗方案，对改善患者预后具有重要意义。Tg是一种敏感的肿瘤标志物，可用于检测残留的甲状腺病变，并能监测复发的DTC，而TgAb水平可能会影响Tg测定，故在临床应用时，常将二者同时测定[15]。故本研究针对血清Tg联合TgAb预测甲状腺癌患者预后的价值进行研究。

临床常采用TNM分期法根据肿瘤大小及淋巴转移等指标作为评估甲状腺癌分期及预后的指标，对于Ⅲ～Ⅳ期肿瘤患者，其肿瘤较大，甚至突破腺体，合并淋巴及远处转移等患者其自身预后较差，手术并不能完全切除，为预后不良危险因素之一，而合并多灶转移，提示肿瘤进入晚期阶段，预后亦欠佳[16-17]。Tg是由正常及病理甲状腺细胞特异表达的蛋白质，为DTC的肿瘤标志物，在甲状腺切除术及131I治疗后，随着甲状腺彻底的消融，其特异度增加，可作为检测肿瘤残留、持续或复发的最佳标志物[18-19]。TgAb是Tg的特异性自身免疫抗体，研究显示[20]，甲状腺切除术后，患者体内的TgAb水平可能升高，且TgAb水平越高，患者在随访期间出现肿瘤复发的风险越高。生理条件下，TgAb对甲状腺组织无影响，但TgAb与Tg结合后，可引起Fc受体间相互作用，激活自然杀伤细胞，从而损伤甲状腺，所以患者体内TgAb水平会对Tg的测量产生影响，但可与Tg联合预测甲状腺癌患者预后[21]。本研究结果显示，随着TgAb及Tg水平的升高，患者预后不良的风险上升，这与Llorens等[20]研究结果一致，即随着TgAb水平升高，患者肿瘤复发风险增加。

NGAL为中性粒细胞活化后产生的分泌性蛋白，高NGAL水平可使肿瘤细胞内的铁含量增加，从而导致肿瘤细胞代谢及增殖亢进，使NGAL水平进一步升高，目前已证实其与多种肿瘤的发生发展密切相关[22-23]。本结果亦显示，高NGAL水平与甲状腺癌预后不佳相关，提示NGAL对甲状腺癌的复发、转移及预后评估有重要意义。此外，ROC曲线结果显示，血清Tg联合TgAb在预测患者预后方面具有较高诊断效能，其诊断价值高于血清Tg、TgAb等单一指标诊断，弥补了二者间相互影响的作用缺陷，提高了诊断价值，能有效预测DTC患者术后行131I治疗的预后情况，以便及时对患者进行干预并选择适合的治疗方案。而本结果显示，肿瘤分期Ⅲ～Ⅳ期、多灶转移及高Tg、TgAb、NGAL水平是影响患者预后的危险因素，且血清Tg、TgAb联合NGAL预测患者预后具有较高的诊断价值。

综上，血清Tg联合TgAb能有效对分化型甲状腺癌术后行131I治疗患者的预后情况进行预测，具有较高的诊断价值及诊断效能。但本研究仍存在一定不足，首先，本研究纳入样本量有限，使结果具有一定局限性；其次，本研究纳入指标相对有限，且未对患者进行长期随访，故应进一步行大样本、多中心的长期试验对其诊断及预测价值进行分析，以便为临床预后提供更为有效的预测工具。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

巴雅：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；祖拉亚提·库尔班：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;刘立水：课题设计，论文撰写;娜姿·依力哈木：实施研究过程，资料搜集整理;谢彬：进行统计学分析