桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症的研究进展

孔文皓，张丽娟

山东中医药大学 山东济南 250014

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）是子宫内膜腺体及间质种植在子宫体以外的身体其他部位生长、浸润的一种雌激素依赖性疾病。EMs作为一种育龄期女性的高发病、疑难病，临床表现呈现多样性，大多数患者具有痛经、下腹痛、性交不适、不孕等症状，这严重困扰了患者的日常工作与生活[1]。本病的发病机制至今仍未明确，学者们普遍认同的学说包括由Sampson首次提出的种植学说、Robert MeyerSH提出的体腔上皮化生学说、诱导学说、遗传及相关基因表达和调控异常、免疫与炎症学说、在位内膜决定论等[2]。EMs虽然从形态学角度上归之于良性疾病，但在临床行为学上却有着种植、浸润、远处转移等类似于恶性肿瘤的特征[3]，目前尚无法根治，西医的治疗方式以激素类药物治疗和手术治疗为主，但存在不良反应较大、术后复发率高等缺点。

中国古籍中虽然未记载EMs的病名，但从中医角度EMs的异位内膜组织周期性出血可以被看作“离经之血”，而历代学者普遍认同唐容川的《血证论》中论述的“离经之血”皆为“瘀血”的理论，所以可以认为“血瘀”是贯穿EMs发生发展过程中的核心病机，活血化瘀为治疗EMs的治疗关键。目前中药复方治疗EMs的临床疗效日益显著，但缺乏相应的作用机制及临床研究的系统整理和归纳分析，致使其在临床应用中受到限制，基于此，本文现对桂枝茯苓丸治疗EMs的研究进行综述，以期为更深一步的研究挖掘和临床应用推广提供思路。

桂枝茯苓丸的基础方药探析

医圣张仲景编纂的《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》首次记载了桂枝茯苓丸，原方包含桂枝、桃仁、牡丹皮、芍药和茯苓五味中药，主要用来治疗妇科癥痼之症。方中桂枝为君药，辛甘而温，归心、肺、膀胱经，行温经通脉、逐瘀消癥之效；桃仁味苦而平，归心、肝、肺、大肠经，牡丹皮苦辛而微寒，归心肝肾经，桃仁和牡丹皮皆有活血化瘀和散结消癥的作用，牡丹皮又能凉血以清散瘀久所化之热，二者共为臣药；芍药苦而微寒，归肝脾经，养血和血，使破瘀而不伤正，并能缓急止痛；茯苓甘淡而平，归心脾肾经，能够利水渗湿、健脾祛痰，起到协助君臣药逐瘀消癥的作用，并能健脾益胃、扶助正气；诸药合用，温通活血之中寓凉血养血之法，消补并行，共奏活血化瘀、缓消癥块之功。桂枝茯苓丸活血化瘀、缓消癥块的功效与EMs的核心病机不谋而合，相关研究表明桂枝茯苓丸治疗EMs疗效确切[4-6]。

桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症的作用机制

1 抑制异位内膜的黏附、侵袭和转移

多项研究表明，桂枝茯苓丸具有抑制异位内膜的黏附、侵袭和转移的作用。姚莉等[7]通过实验研究发现桂枝茯苓胶囊可以显著下调EMs患者血清中血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的水平来实现抑制异位内膜黏附、迁移的作用。陈光元等[8]在探讨桂枝茯苓丸对基质金属蛋白酶（MMPs）表达的影响实验时观察到桂枝茯苓丸可以通过下调异位内膜组织中MMP-9和MMP-2的表达实现阻碍异位内膜的种植、侵袭和转移的目的。张真真等[9]在研究桂枝茯苓丸抑制大鼠EMs侵袭转移的作用机制中发现桂枝茯苓丸可以上调异位内膜中金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）的表达，抑制纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，下调腹腔液中白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，进而达到抑制异位内膜侵袭和转移的目的。

2 抑制异位内膜的血管生成

新生血管的形成是异位内膜成功种植并顺利生长和存活的关键要素，因此在治疗EMs的过程中抑制异位病灶中的血管新生则显得尤为重要。林立鹏等[10]通过实验研究发现桂枝茯苓丸能够明显减少EMs大鼠异位病灶中血管内皮生长因子（VEGF）的含量，并抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达来实现阻碍EMs大鼠异位病灶中血管新生的目的，杨霄等在其研究中也得出了相似的结论[11]。刘明星等[12]通过实验研究观察到桂枝茯苓胶囊阻碍EMs大鼠子宫内膜血管新生的作用机制可能是通过上调Caveolin-1蛋白的表达水平，从而抑制VEGF的表达来完成的。肖新春等[13]通过实验研究验证了桂枝茯苓胶囊能够增加异位内膜组织中水通道蛋白2、5（AQP2、5）的基因表达，减少水通道蛋白1（AQP1）的基因表达，进一步达到阻碍异位内膜组织中的血管新生，令其萎缩、坏死的目的。综上可知，桂枝茯苓丸能够通过抑制异位病灶的血管新生来阻止异位内膜的移植生长。

3 调节免疫和炎症反应

近年来诸多研究表明，免疫机制在EMs的发生发展过程中发挥着至关重要的作用，而桂枝茯苓丸可以通过调控免疫功能来抑制EMs的发生发展。刘泽滨等[14]在观察桂枝茯苓丸对EMs大鼠血清炎症因子和免疫球蛋白水平的影响实验时发现桂枝茯苓丸能够减少EMs大鼠血清中炎症因子白细胞介素IL-6、IL-8和免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量，进而实现调节EMs大鼠免疫功能的目的。另有研究[15]证实了桂枝茯苓丸可以通过下调IL-8和IL-6的水平来调节免疫和炎症反应，阻碍EMs的发展进程。毕秋英等[16]的研究则验证了桂枝茯苓胶囊能够显著减少EMs患者血清中CD8+、NK细胞的表达含量，增加CD4+和CD4+/CD8+的表达，进而提高EMs患者的免疫功能，抑制异位内膜的种植生长，另一项研究也得到了相似的结论[17]。

4 诱导异位内膜细胞的凋亡

肖新春等[18]的实验研究验证了桂枝茯苓胶囊能够抑制异位内膜细胞的存活和增殖，继而使异位病灶萎缩，这大概是通过增加异位内膜细胞中的Caspase-7基因表达，激活Caspase酶原活性，最终提升异位内膜细胞的凋亡能力实现的。另一项实验研究[19]则证明桂枝茯苓胶囊大概是通过下调EMs大鼠异位内膜中组织生存素（Survivin）的过高表达，激活异位内膜细胞中半胱氨酸蛋白-3（Caspase-3）的活化途径，最终诱导细胞的凋亡和萎缩，实现治疗内异症的目的，任郭英[20]在其研究中也得到了相似的结论。由此可知，桂枝茯苓丸能够通过诱导异位内膜细胞的凋亡来发挥对EMs的治疗作用。

5 缓解EMs的疼痛症状

EMs作为诱发继发性痛经的最常见原因[21]，给患者的日常工作与生活带来了极大的不便，而相关研究表明桂枝茯苓丸能够一定程度上缓解EMs的疼痛症状。陈姣等[22]通过实验研究发现了桂枝茯苓丸能够显著改善EMs大鼠的DRG神经元损伤，减小异位内膜组织中神经纤维NF200的密度，并能够下调细胞中NGF/Erk信号通路的Erk的磷酸化水平和NGF受体的表达，进而阻碍释放神经递质，达到缓解EMs疼痛的目的。孙兰等[23]在实验中发现桂枝茯苓胶囊能显著缓解EMs痛经大鼠的扭体反应，并能明显缩小子宫内膜异位病灶的体积，使其呈现萎缩性改变，这大概和下调瞬时受体电位辣椒素亚型l（TRPV1）与神经生长因子（NGF）的表达密切相关。陈光元等[8]在研究中证实桂枝茯苓丸可能是通过升高6-酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）水平，降低血栓素B2（TXB2）水平，缓解子宫平滑肌痉挛，升高β-内啡肽（β-EP）水平来达到缓解EMs疼痛的目的。

桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症的临床研究

1 单方及加减应用

李金利[24]在桂枝茯苓胶囊对比去氧孕烯炔雌醇片治疗EMs患者的临床研究中得出桂枝茯苓胶囊治疗EMs的总有效率为96.6%的结论，临床效果显著并且安全性高。另一项[25]桂枝茯苓胶囊对比醋酸戈舍瑞林改善轻度EMs不孕患者术后妊娠结局的临床试验则证实了，腹腔镜术后口服桂枝茯苓胶囊治疗的患者临床总有效率、排卵率和妊娠成功率都明显高于对照组。姜珊珊[26]则在研究中观察到桂枝茯苓丸加减可以显著改善气滞血瘀型EMs患者的痛经持续时间和程度，并能降低患者的血清CA125水平。

2 联合西药

目前西医治疗本病的主要药物有非甾体类抗炎药（NSAID）、口服避孕药、高效孕激素、孕激素受体拮抗剂、雄激素衍生物和促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）等，但存在疗效一般、不良反应较大等缺点，而多项研究结果表明在西药常规治疗的基础上加用桂枝茯苓丸可以有效提高临床有效率。胡小欣[27]等在研究中发现桂枝茯苓汤和炔诺酮片联合应用更有利于降低EMs患者的痛经VAS评分，缓解性交痛及慢性盆腔痛，并能显著降低巨噬细胞移动抑制因子（MIF）和血清环氧化酶（COX-2）的水平，且安全性高。何桂英[28]在加用桂枝茯苓胶囊对比单独应用米非司酮治疗寒凝血瘀型EMs患者的临床试验中观察到加用桂枝茯苓胶囊可以明显改善患者的中医证候，减小卵巢异位囊肿的体积，降低血清CA125和CA199的含量，并且在治疗过程中没有明显的不良反应发生。另一项研究[29]也得出了相似的结论，同时证实了加用桂枝茯苓胶囊有助于降低EMs患者的术后复发率、提升受孕率。丁宁等[30]在探讨桂枝茯苓丸联合孕三烯酮对比单独应用孕三烯酮治疗EMs的临床研究中发现加用桂枝茯苓丸可以有效地缓解EMs患者的临床症状和体征，下调血清IL-2、IL-8、VEGF的含量，并且有利于恢复卵巢功能。

研究表明约40%～50%的EMs患者合并不孕的临床症状[31]，而加用桂枝茯苓丸可以明显提高EMs患者的临床妊娠率。李秀芳等[32]通过临床试验探究了EMs患者在降调节激素替代周期加服桂枝茯苓胶囊后行冻融胚胎移植（FET）的临床疗效，得出了在GnRHa治疗的基础上加用桂枝茯苓胶囊可以显著提升EMs患者的临床妊娠率和胚胎种植率的结论，并证明了这大概和下调血清中CA125的含量和改善EMs患者的炎性免疫功能等密切相关。另一项研究[33]则证明了加味桂枝茯苓汤联合孕三烯酮可以显著提升EMs不孕患者的妊娠率和缓解临床症状，这大概和改善患者体内的激素水平和下调血清中糖类抗原125（CA125）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）的含量有关。目前西医治疗EMs除运用药物治疗外，还可选择手术治疗，但存在术后复发率高等局限，研究表明在运用常规药物的基础上加用桂枝茯苓丸可以有效降低术后复发率。赵娜等[34]在加用桂枝茯苓胶囊对比单独应用戈舍瑞林治疗腹腔镜术后的EMs患者的临床试验中证明了加用桂枝茯苓胶囊具有治疗总有效率高、术后复发率低、受孕率高等优点，并且能有效改善EMs患者的子宫动脉血流动力学、雌激素紊乱和下调血清辅助性T细胞1/辅助性T细胞2（Th1/Th2）细胞因子水平。另有研究证实了桂枝茯苓丸联合GnRH类似物更加有利于改善EMs患者的术后炎症反应状态[35]，降低患者术后的血清炎性因子水平，从而提升手术疗效[36]。

3 联合其他药物或疗法

丁仁波[37]等在探讨桂枝茯苓胶囊联合散结镇痛胶囊对比GnRHa（达菲林）治疗Ⅲ~Ⅳ期EMs伴不孕症患者腹腔镜术后的临床疗效时观察到两种方法治疗的1年总有效数、妊娠数没有显著差异，但GnRHa（达菲林）组的1年复发数明显高于桂枝茯苓胶囊联合散结镇痛胶囊组。陈宏霞[38]的临床试验则证实了孕三烯酮治疗EMs患者的临床总有效率显著低于坤复康胶囊联合桂枝茯苓胶囊。康瑾婕等[39]通过临床试验探讨了中药保留灌肠加服桂枝茯苓胶囊对比单纯给予米非司酮治疗EMs患者的临床疗效，从中得出接受中药保留灌肠联合桂枝茯苓胶囊的临床总有效率为96.36%，显著高于对照组，临床疗效令人满意，并且复发率和不良反应率也更低，另一项研究[40]也得出了相似的结论。闫倩倩[41]在研究中发现隔药灸联合桂枝茯苓丸治疗痰瘀互结型EMs可以有效降低EMs患者的痛经症状评分，降低血清的CA125水平，而且不良反应率更低，较单一疗法临床有效率更高，值得临床应用与推广。

小结与展望

EMs是一种育龄期女性的常见病、疑难病，因其慢性迁延难愈且易复发的特点，在临床诊疗中需要长期管理。目前西医对EMs的发病机制尚不明确，主要治疗方式有激素类药物和手术治疗两种，但临床疗效差强人意。而中医药在治疗EMs上发挥了其独特的优势，具体提现在缓解疼痛症状、减小异位病灶、预防降低术后复发、促进生育等各个方面。现代医家虽对EMs的病机各抒己见，但普遍认同EMs的异位内膜组织周期性出血为“离经之血”的看法，认为血瘀是贯穿EMs整个病程发展的主要病机，因此活血化瘀为治疗本病的基本原则。桂枝茯苓丸出自东汉时期张仲景撰写的《金匮要略》，被称为活血化瘀第一方，经过历代医家的不断探索，桂枝茯苓丸在治疗本病中突显出重要的研究价值。

基于此，系统整理并归纳总结桂枝茯苓丸治疗EMs的相关文献发现：在基础研究方面，桂枝茯苓丸可以通过抑制异位内膜的黏附、侵袭和转移，阻碍血管生成，调节免疫和炎症反应，诱导异位内膜细胞的凋亡，镇痛解痉缓解EMs的痛经症状等作用机制来达到治疗EMs的作用；在临床研究方面，桂枝茯苓丸具有缓解痛经症状、缩小异位病灶、提高临床有效率及受孕率、降低术后复发率、调节激素及细胞因子水平等作用。近年来，已有不少基础和临床研究证实了桂枝茯苓丸治疗EMs的相关作用机制，但基于中药成分的复杂性和EMs迁延难愈的特点，未来仍需要更大样本的临床研究和更多基础实验来验证桂枝茯苓丸对EMs发挥疗效的关键通路和靶点，以便为临床治疗EMs提供新的思路。