从湿论治支气管哮喘探析*

王旭辉 孙 英 胡海波 刘 利 陆学超△

支气管哮喘是呼吸系统常见的慢性疾病，是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症，临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状。王辰院士于2019年6月在《柳叶刀》发表的研究显示[1]，中国支气管哮喘患病率高、社会经济负担重，20岁以上患者总人数高达4570万，患病率为4.2%。现代医学认为支气管哮喘的发生机制主要是长期存在的气道慢性炎症，在遇到变应原刺激后，气道发生痉挛，黏液分泌增多，气道狭窄，呼吸不畅。临床治疗多应用糖皮质激素抑制炎症反应，β2受体激动剂扩张支气管，但部分患者对激素的认识存在偏差，依从性不好，不能做到规范用药，以致支气管哮喘急性发作的次数增加，对气道和肺的损伤增加。

支气管哮喘在中医学称“哮病”，病机是肺、脾、肾三脏功能失常，水液不能运化，聚湿成痰，宿痰伏肺，遇外感引触，痰气搏结，气因痰阻，壅塞气道，以致痰鸣如吼，气息喘促。湿邪是病因学中的六淫之一，有重着、黏滞、趋下等致病特点，病程长，病证变化多样，难以速去。中医治疗哮病的原则是发时治标，平时治本，意为发作时重在治肺，平时重在治理肺、脾、肾三脏。支气管哮喘发作时主要是痰阻气道，痰的产生根本源于水液代谢失常，湿为水液的根本，既可为有形实邪，也可为无形湿气；既是引起一系列临床症状的病理因素，也可以是病理变化的产物。无论在支气管哮喘的缓解期还是急性发作期，“湿”作为重要的病理因素，长期存在。重视祛湿法的应用有利于提高支气管哮喘患者的治疗效果。

1 湿的产生

1.1 环境因素支气管哮喘发病率的逐年增加与社会环境的改变有一定的关系。夏季顺应四时养生应该做到“夜卧早起，无厌于日，使气得泄，若所爱在外”，而室内空调的应用引起汗孔的堵塞，减少了肌表的发汗，导致夏季的湿邪难以从肌表而发，郁于体内，成为支气管哮喘发作的潜在致病因素。冬季寒冷、污染等刺激呼吸道容易诱发支气管哮喘的急性发作，即“秋伤于湿，冬生咳嗽”。欧洲一项研究发现，家中潮湿与呼吸系统症状、支气管哮喘的发作有关，在家和工作中，潮湿会增加呼吸道症状的发病风险，并且降低缓解率[2]。不仅在挪威、瑞典等海洋性气候的国家，支气管哮喘患者普遍存在湿邪为患的现象，在国内一项针对乌鲁木齐市住宅内潮湿表征与儿童支气管哮喘相关性研究中，所有的潮湿表征与儿童近12个月的喘息、鼻炎及湿疹症状均成正相关[3]。这表明即使在内陆地区，湿邪也是引起支气管哮喘的重要因素。

1.2 内伤所致过食肥甘油腻之品，极易引起湿邪内生。叶天士曾说:“内生之湿，必其人膏粱酒醴过度，或嗜饮茶汤太多，或食生冷瓜果及甜腻之物”。便捷的交通和工作压力使得人们锻炼的时间减少，导致气机运行不畅，水湿不化。支气管哮喘的病机与肺、脾、肾三脏关系密切，肺不能布散津液、脾不能转输津液、肾不能蒸化水液，导致津液不化，聚而成痰，伏藏于肺，成为宿根。《素问·经脉别论》曰:“饮入于胃, 游溢精气, 上输于脾, 脾气散精, 上归于肺, 通调水道, 下输膀胱, 水精四布, 五经并行”。津液若能得到正常的输布，或是通过汗液的蒸发、尿液的排泄，便不会留积于体内。哮病是津液不归正化，聚而为痰，阻塞气道而致。中医的湿是病理性概念，指水液输布排泄障碍而致湿浊停滞的病理变化，有内外湿之分。湿与痰、饮是水液停聚形成的病理产物,在中医学上并没有严格的界限,但是却有着程度的差异,水聚成湿,湿凝成痰、饮，湿当利,痰当化,饮当逐,从治法上可以看出湿邪进一步深入可转化为痰饮。内伤是体内湿、痰产生的重要原因。

2 湿的致病机制湿有重着、黏滞、隐匿、弥漫之性，清代张璐在《张氏医通》中说：“风寒皆能中人，惟湿气积久，留滞关节，故能中……人只知风寒之威严，不知暑湿之炎暄，感于冥冥中也”，这与支气管哮喘的夙根伏痰学说有相似之处，支气管哮喘的气道炎症也是长期存在，支气管哮喘患者不发作时可如常人，因此容易忽视本身一直存在的气道炎症，不重视治疗，容易导致急性发作。湿邪可与他邪合而为患，与多种病理产物相互依存，形成新的病理因素。古人讲“十人九湿”, 而又“湿生百病”, 以至于湿证成为临床常见的中医证候。周欣芸[4]发现高湿环境有加重小鼠支气管哮喘疾病发展的作用,其原因可能是通过影响小鼠肺部氧气利用、肺部形态及肠道菌群稳定性和多样性而加重了小鼠支气管哮喘的疾病发展。张六通等[5]发现湿邪致病组大鼠不仅出现肠道菌群失调的情况, 而且出现T淋巴细胞总数不足、亚群异常以及白细胞介素2活性下降, 提示湿邪致病可引起T 细胞介导的细胞免疫功能低下, 同时还发现湿邪致病大鼠巨噬细胞吞噬功能降低。这与支气管哮喘患者T细胞亚群失衡有着相似之处。

3 湿的病理特点

3.1 重着蒙蔽《景岳全书·杂证谟·湿证》云:“湿之为病……为重,为筋骨疼痛,为腰痛不能转侧,为四肢痿弱酸痛”。浊是湿邪致病的客观体征,即湿邪为患易出现分泌物和排泄物秽浊不清的特点。 如湿浊蒙上的面色晦垢、眵多，湿浊蒙蔽于头面部可导致头晕、头重，支气管哮喘发作时，气体交换不畅，机体处于轻微的缺氧状态，导致头部出现昏蒙不畅的感觉，二者有一定的相似性。

3.2 流注趋下湿性类水，有流动之性，根据重力向下的特点，湿邪容易积聚于身体的下部。《素问·太阴阳明论》云:“伤于湿者,下先受之”， 故而湿邪为病多见泄利、带下、淋浊、下肢水肿等。

3.3 易伤阳气湿为阴邪，易伤阳气。《素问·生气通天论》载:“阳气者,若天与日,失其所则折寿而不彰”“阳气者，精则养神”。阳气可以通过气化作用，内化为精微，充养神气，使其精明，功能正常。一切生理功能的正常运行、一切物质的正常代谢都要以充足的阳气为基础。支气管哮喘的发生是由于肺的功能失常所致，缓解期与脾肾的关系密切，脾主运化、主升清降浊，脾阳不足，运化功能低下易致腹胀、泄泻、水肿等证。《证治准绳·杂病·喘》云：“真元耗损，喘生于肾气之上奔”。肾阳是全身阳气的根本，为一身之元阳，真阳衰微，致使气不归元，肾不纳气导致气无以下行而引起喘息、气促。阳气不足，不能温煦，体内湿邪不能得以蒸化、运化，积于体内，久而蕴湿成痰，成为支气管哮喘发作的宿根。

4 从湿论治支气管哮喘的现代医学证据

青岛市中医医院肺病科周兆山教授提出“病热痰者当须渗利”的观点，从绝痰源的角度，重视渗湿法的应用，创制清肺渗湿汤，在青岛市多家医院应用10余年，收到了良好的临床疗效。清肺渗湿汤是以清肺热、利湿浊为法，在麻杏石甘汤的基础上，加以浙贝母、射干、冬瓜仁清化热痰；薏苡仁、茯苓健脾利湿，助痰湿之运化；车前草、鱼腥草、石韦导湿热之邪从小便而去。诸药各司其职，使湿热去、痰浊清。在清肺渗湿汤和麻杏石甘汤在治疗支气管哮喘大鼠的疗效评价中，发现二者均能改善失衡的IFN-γ/IL-4比值，但清肺渗湿汤的作用更为显著[6]。深入的研究表明，清肺渗湿汤减轻气道炎症的机制可能是促进炎症局部细胞的凋亡[7]。

支气管哮喘是以气道慢性炎症为病理特点，现代药理研究表明，常用的祛湿药中，广藿香醇通过抑制炎性细胞因子如瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白介素-6(IL-6)的产生，减轻炎症反应[8]。厚朴酚可通过降低TNF-α、IL-1β含量,改善肺组织病理状态[9]。茯苓有很好的抗炎作用，并能提高免疫力[10]。泽泻提取物能抑制炎症因子活化和炎症介质增生，减少急性肺损伤和抑制肺部感染，升高肝组织超氧化物歧化酶(SOD)含量及活力，降低丙二醛(MDA)含量[11]。泽泻醇B(19)、23-乙酰泽泻醇B(20)在1～10 mmol·L-1能显著抑制白三烯产生和β-己糖胺酶的释放,还可显著抑制迟发性过敏反应[12]。薏苡仁降低大鼠血清中TNF-α、IL-1、IL-6的含量[13]。冬瓜子具有抗炎，解热镇痛的作用[14]。鱼腥草水提物可以调节TNF-α、IL-6等促炎因子的表达水平,从而有效改善机体的免疫功能[15]。车前草具有抗炎、抗氧化的作用，其中，车前草多糖能增强过度运动大鼠血浆中CD+4/CD+8比值,改善免疫功能[16]。瞿麦在动物体内能有效抑制IgE的分泌，提示瞿麦是一种潜在的抗过敏药物[17]。猪苓多糖对于大鼠淋巴细胞具有不同的免疫调节作用, 可使淋巴细胞分泌TNF-α减少、γ-干扰素(IFN-γ)的分泌增加, 肠道上皮内淋巴细胞 (IEL)和固有层淋巴细胞 (LPL)分泌TNF-α和IFN-γ的水平呈不同程度降低[18]。白术内酯III能抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7小鼠巨噬细胞的炎症反应,其机制可能与抑制NF-κB和MAPK信号通路相关的NO、PGE2、TNF-α和IL-6的释放有关[19]。以上研究提示，常用的祛湿药物具有减轻炎症反应的作用，可能是其发挥平喘作用的机制。

5 从湿论治支气管哮喘

根据支气管哮喘本虚标实的特性、湿的病理特点等的影响, 在应用祛湿药物的同时, 应重视与清肺、温肺、和解相结合, 做到辨证用药。

5.1 清肺与祛湿相结合对于阳盛体质的患者而言，采用祛湿兼以清解肺热之法。阳盛之人，体内多有热邪，临床表现有口干舌燥、喜冷饮、怕热、易出汗、小便热赤、便秘、大便熏臭、呼吸气粗、易腹胀。此类患者存在湿热并存的情况，在应用平喘祛湿之法的同时，结合个体的不同表现，加用清热的药物，清除体内的热邪，有利于清肃肺内邪气，恢复肺的正常生理功能，主要是祛湿药物配合麻杏石甘汤。肺中有热，蒸炼津液成痰，痰阻于肺，导致痰液黏稠，难以咳出，阻塞气道，引起喘息、气促的表现。段磊等[20]在舒利迭雾化吸入基础上联合支气管哮喘2号方(麻黄、杏仁、石膏、金银花、杏仁、连翘、桑白皮、射干、地龙、蝉蜕、紫苏子、枇杷叶、前胡、浙贝母、薏苡仁),治疗4周后,临床总有效率提高,联合用药组较单纯中药组、单纯西药组FeNO、EOS、FEV1指标上改善更为显著,且能减少激素用量。

5.2 温肺与祛湿相结合对于阳虚体质的患者而言，采用祛湿兼以温肺化饮之法。此法用药是在小青龙汤的基础上，加入祛湿之品。患者临床表现主要有咳嗽、咳吐白色泡沫样痰。阳气是生理功能正常发挥的重要推动力，肺中阳气不足，不能起到温煦的作用，津液不能蒸化，停留于肺，故可见咳痰质清稀、量多。徐小小等[21]在舒利迭吸入基础上,加服温肺定喘汤(麻黄、桂枝、五味子、法半夏、莱菔子、白芥子、杏仁、陈皮、干姜、细辛、甘草),治疗2周后,其临床疗效、肺功能指标(FVC、FEV1、PEF)及细胞因子(IL-4、IL-6、INF-γ)较对照组有明显的改善。

5.3 补肾与祛湿相结合对于久病体虚的患者而言，肾虚是常见的证候。这类患者平素短气息促，动则尤甚，吸气不利，或喉中有轻度哮鸣，腰膝酸软，脑转耳鸣，劳累后易诱发哮病，或畏寒肢冷，面色苍白。治疗上应以补肾摄纳为主，可以金匮肾气丸合祛湿之法。补肾清肺法治疗哮喘急性发作期(热哮证)较传统清宣肺气治疗可明显提高疗效。在姜洪玉等[22]研究中，治疗组(六味地黄丸合清肺渗湿汤)与对照组(清肺渗湿汤)相比，治疗组在症状、体征及相关实验室检查方面的改善效果明显优于对照组。以六味地黄丸补肾以固其本，清肺渗湿以治其标，如此做到标本兼治。

6 小结

支气管哮喘作为一种慢性疾病,往往需要长期的治疗。在中医的诊疗中,抓住湿是主要的致病因素,从湿论治,①通过药物治疗，使水液得以运化,截断痰的生成；②通过健康宣教，引导患者保持健康的生活习惯，减少外湿的产生，有助于提高患者的生活质量,减少支气管哮喘急性发作的次数，延缓疾病的进展,为治疗支气管哮喘拓展了新的诊疗思路。

近些年发现，NLRP3炎症小体在哮喘气道炎症的发生、发展过程中发挥着重要的作用[23]。水通道蛋白1(Aquaporin1，AQP1)是介导肺部水跨膜转运的一种蛋白质，主要参与调控细胞内水分的转运，其表达异常可引起细胞水液代谢障碍。AQP1表达明显下调，Th2相关细胞因子IL-4、IL-5表达上调，肺湿/干比升高，提示肺部水液代谢障碍与气道炎症反应有关[24]。 拉曼光谱技术已经成为一种多功能的生物医学分析工具。单细胞拉曼光谱通常包含上千个拉曼光谱带, 可以提供丰富的细胞分子信息, 例如核酸、 蛋白质、 脂质等, 并可反映细胞的基因型、表型和生理状态[25]。因此，从湿论治支气管哮喘的现代生物学机制可利用拉曼技术，通过对细胞内核酸、蛋白质等的检测，动态观察药物对细胞的影响，从而探究祛湿药物对NLRP3炎症小体和AQP1的调节机制。