梁瑞宁教授治疗高龄卵巢储备功能下降反复IVF助孕失败的经验*

李冬兰 梁瑞宁

梁瑞宁教授系江西中医药大学教授，博士生导师，主任中医师。江西省名中医，全国第六批老中医药学术经验指导老师，现任中华中医药学会妇科分会副主任委员，江西省中医药学会妇科分会主任委员。从事妇科生殖内分泌临床工作30余载。临床经验丰富，擅长调经种子，对多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症性不孕、卵巢功能减退，反复流产、辅助生殖助孕失败后中医药调理等具有独特的见解。梁师精读经典，领悟其中要义，结合现代西医生殖内分泌理论基础及诊疗技术，守正创新，创立 “冲任新说”理论[1],在指导临床实践运用方面，疗效明显。本文主要介绍梁瑞宁教授对高龄卵巢储备功能下降反复IVF助孕失败患者的诊疗经验。因各种原因导致卵巢功能提前下降而使女性提前进入与年龄不相符的绝经过渡期甚至绝经则被称为卵巢功能减退(Diminished ovarian reserve，DOR)[2，3]。

1 年龄与卵巢功能及生育力的关系

1.1 现代医学对年龄与卵巢功能及生育力关系的认识年龄是卵巢储备功能的重要预测指标[4]。30岁后卵巢储备逐渐下降，35岁以后明显下降，尤其是40岁以后不能生育的概率达43%～64%；而且随着年龄的增长自然流产率也逐年增加， 超过43岁的妇女50%以上妊娠丢失。这些均与卵子数量及质量的下降有关[5]。随着年龄的增长生育力下降同时伴随着非整倍体和自然流产率的显著增加[6]，发生的原因可能是纺锤体不分离导致的[7，8]。

DOR的发病与多种因素有关，如有先天遗传因素、年龄、抽烟、酗酒、吸毒、长期熬夜、房事不节等不良生活方式；持续高强度来自工作、学业、婚姻、家庭、生育等方面的压力；感染及免疫因素、肿瘤放化疗或手术等各种医源性因素损伤卵巢功能；环境污染；多次堕胎引产等。目前DOR的发病率呈现年轻化及逐年上升趋势。严重影响女性的生育功能。DOR是卵巢功能衰竭的前奏,可在未来1～6年演变为卵巢早衰(Premature ovarian failure，POF)[9]。目前西医对治疗DOR尚无明确疗效的药物。

随着女性婚育年龄的推迟及三胎政策的开放，35岁以上的高龄女性要求生育者越来越多。在尝试自然受孕失败后不少患者最后求助于体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization embryo transfer,IVF-ET)技术。但高龄女性即使行IVF-ET正常形态的胚胎，非整倍体的发生率依然很高[10]。流产率亦呈现增加的趋势(年龄<35岁为13%，年龄>44岁为54%)[11]。

控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation， COH)是IVF-ET的关键步骤,而卵巢储备功能及卵巢反应性对IVF-ET中控制性超促排卵的成功至关重要。临床研究发现,行IVF-ET时,DOR患者的促性腺激素(Gn)起始剂量、Gn总量、Gn天数和流产率均显著高于卵巢功能正常者,而获卵数、MII卵率、优胚率、受精率、着床率及妊娠率均明显低于卵巢功能正常者[12]。

因此，年龄影响卵巢功能，卵巢功能影响卵子质量，卵子质量决定胚胎质量，胚胎质量决定高龄患者IVF助孕结局。

1.2 中医学对年龄与卵巢功能及生育力关系的认识古人早就阐述了年龄与生育能力盛衰的关系，王世勋根据《素问·上古天真论》：“女子七岁。肾气盛，齿更发长; 二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子; 三七，肾气平均，故真牙生而长极; 四七，筋骨坚，发长极，身体盛壮; 五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕; 六七，三阳脉衰於上，面皆焦，发始白; 七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”[13，14]。上述相关理论阐述了年龄与生殖机能及衰老的关系。

中医学对DOR的认识来自患者出现的月经失调、不孕等临床表现，现隶属于“月经病”“不孕症”等范畴，如“闭经”“月经过少”“月经先期”或“后期”或“先后不定期”。下丘脑垂体-卵巢轴(Hypothalamic-pituitary-ovarianaxis, HPOA)中医药在治疗DOR方面疗效确切，前景广阔[15，16]。特别对减缓DOR的进展，改善低雌激素等临床症状及提高妊娠率方面效果明显。张晓红等[17]研究发现，补肾中药有类激素样作用，能改善卵巢功能及增加子宫内膜厚度，同时调节神经内分泌的功能，增加卵巢组织对促黄体生成素的敏感性，协调H-P-O轴的功能，有利于卵泡发育和恢复正常的月经周期。杨正望等[18]发现，补肾活血化瘀中药可以上调卵巢颗粒细胞蛋白的表达，提高卵巢颗粒细胞对FSH、LH的敏感性，改善生殖内分泌功能。李佶等[19]发现滋肾活血法明显改善DOR患者卵巢反应性和卵巢功能。亦有报道在对行IVF-ET的DOR患者应用补肾疏肝中药可显著增加患者的卵巢反应性和获卵数，改善卵子质量，提高妊娠成功率[20]。王飞虹等[21]提出中药滋阴补阳序贯法联合拮抗剂方案可增加早发性卵巢功能不全(POI)患者的获卵数、第2次减数分裂中期(Metaphase Ⅱ，MⅡ)卵数及可移植胚胎数。

2 梁师对高龄卵巢储备功能下降反复IVF助孕失败中医病因病机的认识

2.1 肾虚为DOR的关键病机 肝郁脾虚是DOR的重要病机柴松岩、夏桂成、尤昭玲、肖承悰现代中医妇科名老专家均提出肾虚为DOR的主要病机[22-25]。而肾精、肾气不足则天癸乏源不至，出现卵巢储备功能的减退表现[26]。 章勤认为DOR的发病根本是肾中精阴亏耗、癸水不足[27]。

梁师根据《素问》年龄与肾气盛衰的关系及肾主生殖理论。其“冲任新说理论”认为“肾气盛，天癸至，任脉通，太冲脉盛”是女性生殖生理的基础[1]。指出肾既为先天之本，也为月经之本、妊娠之本，肾虚为 DOR 的关键病机。人的肾气随着年龄增大由盛渐转衰，而房劳多产、大病久病或人流引产等金刃损伤致瘀均可损伤肾精肾气，再或有先天禀赋不足，皆可致肾气不足，引起DOR。

女子体阴，主精血为用，肾主生殖，主藏阴精，肝主疏泄，主藏阴血，精血可互为化生转变，故有肝肾同源之说。妇女素来忧恚善妒，随着参与社会事务的增加，晚婚晚育成为普遍现象，面临的生育压力也大大增加，更易出现心理问题，久而从心理影响生理，如女子肝气郁结，肝郁则气滞，血为气滞，冲任不畅，甚则不能摄精成孕。肝主疏泄，脾主运化；肝藏血，脾生血统血。气为血之帅，血为气之母，女子以血为用。脾之运化，赖肝之疏泄，而肝藏之血，又赖脾之化生。脾得肝之疏泄，则升降协调，运化功能健旺。脾为后天之本，肾为后天之本，精血互生。当母精不盛时，健后天之脾胃化生气血可充养所藏之肾精。

故梁师认为肾虚血瘀、肝郁脾虚是DOR的病机。而核心病机是肾虚，重要病机是肝郁、血瘀、脾虚，同时血瘀和脾虚又可加重肾虚。

2.2 高龄不良妊娠史与DOR相关或归因于卵子质量下降《灵枢·本神》说：“故生之来谓之精，两精相搏谓之神”。说明妊娠乃父母之精盛，氤氲之际相搏，阴阳交感摄精成孕。DOR患者妊娠后因母体肾气精血亏虚，可致系胎无力或胎儿发育不良，增加流产风险。《灵枢·天年》道：“黄帝问岐伯曰：愿闻人之始生，何气筑为基？何立而为楯？……岐伯曰：以母为基，以父为楯”。均表明胎儿来自父精母血，阴阳交合形成胚胎。尤其重视母精阴血为内在基质，DOR患者基质不牢则胎儿易陨易堕。

3 梁师对高龄卵巢储备功能下降反复IVF助孕失败的治疗经验

梁师根据“五七阳明脉衰”理论，认为35岁为女子生殖生理转折点。阳明脉转衰弱，气血渐亏，不资天癸，不充养冲任，故受孕难;且受孕之后，因肾气失阳明气血之资养，妊养维系胞胎功能下降，容易流产[28]。故梁师在古今医家调理气血基础上，重视补肾调冲任，兼以调肝健脾。尤其是高龄患者更要注重健补脾胃，以后天不断化生之气血，充养先天之肾气肾精的损耗。

3.1 孕前补肾调肝为主 兼以理气活血 健脾和胃梁师根据“肾主生殖理论”，抓住关键点必须肾气充盛。故对高龄卵巢储备功能下降患者，临证中调补肝肾为主，时时顾及“女子属阴”的特性。常以寿胎丸固补肾气为基础上，兼顾阴阳气血的平衡。针对肾阴肾阳肾精亏虚的不同，灵活选用补肾药，善于阴中求阳及阳中求阴。兼见肾精不足，则加用血肉有情之品，如紫河车、鹿角霜、龟板胶及鹿角胶等填精补髓；兼见肾阴亏虚，则加用地黄、麦冬、天冬、玄参、石斛等滋补肝肾之阴；兼见肾阳虚弱，则加用巴戟天、仙茅、淫羊藿、杜仲等温补肾阳；若兼见肝气郁结或肝郁化火，加用逍遥散或丹栀逍遥散疏肝清肝；脾虚者予以四君子汤补气健脾，脾虚湿盛可使用中成药参苓白术散以健脾除湿；兼见血瘀，则加用桃红四物汤或失笑散以活血化瘀；若患者兼见血虚甚，则用四物汤或加用黄芪以补气生血。

3.2 孕后固肾健脾 养血安胎梁师对高龄DOR患者十分重视孕后的养胎治疗。固肾安胎，健脾养血，贯穿整个孕期。以寿胎丸合胎元饮随证加减化裁。

3.3 重视患者的情绪变化及睡眠质量鉴于高龄DOR患者多有抑郁、焦虑等负面情绪，易引起睡眠障碍。后者加剧卵巢储备功能下降，造成恶性循环。故梁师非常注重高龄DOR患者孕前孕后的睡眠情况。抑郁则木火相生，心火内扰则不寐，焦虑在志为惊恐，久而更伤肾阴，心肾不交，水火不济亦失眠。常在补肾疏肝健脾基础上加用百合、合欢皮、莲子心、黄连、知母、酸枣仁、五味子、远志等清心安神之品。

4 医案举例

洪某某，女，39岁。于2019年4月19日初诊。患者主诉引产后未避孕未孕5年。患者2003年结婚，2005年生化妊娠1次。2007年因“男方隐匿精子症”行单精子卵泡浆内注射(ICSI)体外受精胚胎移植技术助孕(IVF-ET)成功，于2008年9月足月剖宫产1女，健在。2014年自然受孕，于孕4个月余因故行引产术。术后5年未孕。2018年起因男方严重少弱精子症行ICSI助孕取卵3次累积胚胎3枚(质量不高)，分2次解冻移植均失败(其中1次止于生化妊娠)。患者于2019年4月17日移植失败后要求行中药调理。基础FSH：12.13 mIU/ml ，LH：7.3 mIU/ml，E2： 53 pg/ml,T：0.42 ng/ml，P：0.38 ng/ml，PRL：11.03 ng/ml，AMH：0.99 ng/ml。甲状腺功能正常，双侧窦卵泡共计5个。月经规则，初潮16岁，经期7 d，周期27～30 d，末次月经2019年3月19日。经量中，色红，无血块，经期腰酸，性急易怒，纳少，寐欠安，半夜易醒。大便黏滞，小便平。舌体瘦小，舌苔薄白，舌尖红，脉弦细略数。中医辨病辨证为断绪-肾虚肝郁脾虚。西医诊断：继发性不孕，卵巢功能减退，IVF助孕失败。治法以补肾健脾，疏肝清心，调理冲任。菟丝子15 g，炒续断10 g，桑寄生20 g，醋柴胡10 g，车前子15 g，女贞子10 g，百合10 g，全当归10 g，炒白术10 g，白芍15 g，茯苓15 g，广陈皮10 g，白扁豆15 g，合欢皮15 g，生栀子10 g，五味子15 g，生地黄10 g。14剂，日1剂，水煎400 ml，分早晚空腹温服。

2019年5月19日二诊：值经期第3天，经量中，色红，无血块，经期腰酸，心烦性急易怒，纳可，寐欠安，半夜易醒。大便成形，小便平。舌体偏瘦小，舌尖略红，苔薄白，脉弦细略数。补肾健脾，疏肝清热，守前方去陈皮10 g，白扁豆15 g，车前子15 g；加龙骨(打碎先煎)30 g，牡丹皮10 g，泽泻15 g，黄连3 g。10剂, 煎药服法同前。

5月31日三诊：心烦解除，纳可，寐安，二便平，舌尖略红，苔薄白，脉弦细略数。醋柴胡10 g，枸杞子12 g，全当归10 g，山萸肉10 g，炒白芍9 g，广陈皮10 g，茯苓15 g，川芎10 g，炒白术10 g，泽泻15 g，生地黄10 g，菟丝子15 g，牡丹皮10 g，川续断10 g，女贞子10 g，桑寄生20 g，车前子15 g。14剂，煎服法同前。

7月21日四诊:经期第3天，纳可，寐不安，二便平，舌尖红，苔薄白，脉弦细略数。枸杞子15 g，全当归10 g，山萸肉10 g，合欢皮15 g，炒白芍10 g，黄连3 g，茯苓15 g，龙骨(打碎先煎)30 g，泽泻15 g，甘草6 g，栀子10 g，北沙参15 g，牡丹皮10 g，女贞子10 g，生地黄10 g，菟丝子15 g，川楝子10 g，山药15 g，川续断10 g，桑寄生20 g，炒白术10 g。14剂，煎服法同前。

10月1日五诊：值经期第2天，经量中，色红，无血块，经期腰酸，纳可，寐不安，二便平，舌尖红，苔薄白，脉弦细略数。经阴道B超双侧窦卵泡7个，复查FSH：7.32 mIU/ml ，LH：3.38 mIU/ml，E2： 29 pg/ml, P：0.53 ng/ml ，AMH：1.56 ng/ml，要求再次IVF助孕。继续中药调理。炒白术15 g，枸杞子15 g，全当归10 g，山肉萸10 g，炒白芍15 g，茯苓20 g，炙甘草6 g，泽泻15 g，女贞子15 g，栀子10 g，合欢皮15 g，黄连3 g，生地黄10 g，牡丹皮10 g，龙骨(打碎先煎)30 g，菟丝子15 g，山药15 g，北沙参15 g，续断10 g，川楝子15 g，桑寄生20 g。14剂，煎服法同前。

2019年10月行拮抗剂方案，取卵6个，形成4个优质卵裂胚，新鲜移植2个胚胎后单胎妊娠，孕后继续补肾安胎至孕12周。2020年6月30日足月剖宫产1女婴，3.2 kg，体健，母女平安。

按语：该患者高龄卵巢功能减退，求子心切，多次IVF失败，加上夫妻关系紧张，导致焦虑，睡眠障碍。本病肾虚为本，加上肝气郁结日久，木火相生, 扰乱心神，出现心烦易怒，失眠，舌尖红等肝郁化火，肝郁则木乘土见纳少，大便黏滞等脾虚症状。故本例患者辨病为继发不孕，辨证为肾虚肝郁脾虚。在补肾健脾基础上，同时行疏肝清心。用寿胎丸配丹栀逍遥散化裁。方中菟丝子、续断、桑寄生、女贞子、生地黄补肾养肝，当归、白芍养血活血，茯苓、白术、陈皮、白扁豆健脾行气，使补而气血不滞，柴胡疏肝解郁，栀子清心除烦，合欢皮解郁安神、百合清心宁心安神、五味子补肾宁心，车前子引药下行。二诊脾虚症状改善，但心烦失眠未除。故去陈皮、白扁豆，车前子，加牡丹皮、泽泻、黄连清热除烦，龙骨镇肝安神。三诊心烦解除，寐安。去栀子、合欢皮、百合、五味子、黄连、龙骨，经后期加用枸杞子、山萸肉补肝肾养气血。四诊五诊均因夫妻怄气再次寐不安，前方加北沙参、山药、川楝子、栀子、合欢皮、黄连、龙骨共奏补肾养肝，疏肝健脾，益气养血，清心安神之功。