中等剂量重组人促红素注射液每周单次与分次给药治疗维持性血液透析患者肾性贫血的安全性探讨研究

吴秀玲，李建军*，喻影，邢容，王璐，王雪冬，滕福斌

重组人促红素注射液（rHuEPO）上市30余年来，已被证实在慢性肾脏病（CKD）患者中纠正贫血、改善生活质量、减少输血等方面是有效的［1-3］。部分研究结果表明在同等总剂量的情况下，rHuEPO给药频率不影响治疗效果，每周单次给药与分次给药疗效无显著差异［4-6］。而在同等疗效的情况下，rHuEPO每周单次给药具有增加患者依从性、减少医疗费用等优势。对于rHuEPO每周单次给药的安全性研究较少，每周单次给药与分次给药相比较，增加了单次给药剂量是否会增加患者的不良反应发生率，是临床研究需要探讨的问题。由于实际临床中维持性血液透析患者病情相对平稳，血色素相对稳定，大部分患者使用的rHuEPO周剂量为4 000～6 000 U的中等剂量。因此，本研究对中等剂量rHuEPO每周单次与分次给药治疗维持性血液透析肾性贫血的安全性进行探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月至2021年5月于北京中医药大学东直门医院通州院区血透室进行维持性血液透析治疗的合并肾性贫血患者88例。本研究经北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会批准（DZMECKY-2019-111），患者均自愿参加研究且签署知情同意书。

1.2 分组 采用随机数字表法分为两组，每组44例，试验组为rHuEPO每周单次给药，对照组为rHuEPO每周分次给药。其中试验组男34例、女10例，平均年龄（57.8±11.8）岁，平均透析时间（67.5±50.8）个月；对照组男28例、女16例，平均年龄（58.3±11.3）岁，平均透析时间（71.6±45.9）个月。

1.3 纳入标准 （1）规律血液透析3个月以上（3次/周，4 h/次），病情稳定者；（2）入组时血红蛋白（Hb）为100～130 g/L；（3）年龄18～80岁；（4）接受rHuEPO稳定治疗3个月以上者；（5）4周内检查血清铁蛋白（SF）≥100 μg/L，转铁蛋白饱和度（TSAT）≥10%；（6）自愿受试。

1.4 排除标准 （1）合并有未控制的重度高血压（收缩压≥180 mm Hg且舒张压≥110 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）者；（2）合并充血性心力衰竭（纽约心脏协会心功能分级Ⅲ级以上）者；（3）入选前4周检查天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）值>标准值上限3倍及血清白蛋白（ALB）<2.5 g/dl者；（4）入选前4周检查超敏C反应蛋白（hsCRP）>15 mg/L者；（5）入选前4周检查便隐血阳性者；（6）入选前3个月内接受过伴有大量出血的外科手术的患者或临床试验期间计划接受外科手术（动静脉分流手术除外）者；（7）合并恶性肿瘤（包括血液系统恶性肿瘤）、血液系统疾病（骨髓增生异常综合征、溶血性贫血等）或明显的出血性疾病者；（8）入选前3个月内接受过蛋白同化激素、庚酸睾酮或美雄烷给药者；（9）既往功能器官移植或预定器官移植或无肾脏者；（10）既往酒精及药物滥用者；（11）合并有神经、精神疾患而无法合作或不愿合作者；（12）对试验药或对照药已知成分过敏及过敏体质者或促红细胞生成素（ESAs）抵抗者；（13）妊娠期、哺乳期妇女或近期有生育计划者；（14）入选前3个月内有输血史者；（15）近3个月内参加过其他临床试验者；（16）研究者认为具有其他任何不宜参加本试验情况者。

1.5 方法 试验组给予rHuEPO每周单次给药，对照组给予rHuEPO每周分次给药。根据入组前rHuEPO使用周剂量，将试验组和对照组各分为两个亚组，试验1组（n=29）：rHuEPO 6 000 U/次，1次/周；试验2组（n=15）：rHuEPO 4 000 U/次，1次/周；对照1组（n=30）：rHuEPO 2 000 U/次，3次/周；对照2组（n=14）：rHuEPO 2 000 U/次，2次/周。患者均治疗12周。

1.6 观察指标

1.6.1 一般资料 收集患者性别、年龄、透析时间、原发病等资料。

1.6.2 安全性指标 （1）每4周检测一次收缩压、舒张压、平均动脉压、透前血钾水平；（2）试验组与对照组患者肝功能指标，包括治疗前及治疗12周时的ALT、AST、总胆红素（TBiL）；（3）试验组与对照组血栓栓塞发生率；（4）各试验组与对照组心脑血管事件发生率；（5）试验组与对照组胃肠道反应情况。

1.6.3 疗效指标 （1）试验组与对照组治疗前、治疗12周时Hb；（2）试验组与对照组治疗前、治疗12周时红细胞计数（RBC）、血细胞比容（HCT）、网织红细胞百分比（RET%）、网织红细胞绝对值（RET#）；（3）试验组与对照组治疗前、治疗12周时SF及TSAT。

1.7 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，重复测量数据采用两因素重复测量方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者性别、年龄、透析时间、原发病比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of baseline data between experimental and control groups

2.2 安全性指标

2.2.1 两组治疗前后动脉血压、透前血钾比较 采用两因素重复测量方差分析方法，判断试验组与对照组随着时间的变化对患者动脉血压的影响。

6 000 U周剂量：组间与时间对试验1组与对照1组患者的收缩压、舒张压、平均动脉压、透前血钾不存在交互作用（P>0.05），组间、时间对收缩压、舒张压、平均动脉压、透前血钾主效应不显著（P>0.05），见表2。

表2 试验1组与对照1组患者治疗前后动脉血压、透前血钾比较（±s）Table 2 Comparison of arterial blood pressure and pre-dialysis serum potassium before and after treatment between experimental subgroup 1 and control subgroup 1

表2 试验1组与对照1组患者治疗前后动脉血压、透前血钾比较（±s）Table 2 Comparison of arterial blood pressure and pre-dialysis serum potassium before and after treatment between experimental subgroup 1 and control subgroup 1

注：1 mm Hg=0.133 kPa

舒张压（mm Hg）治疗前 4周 8周 12周 治疗前 4周 8周 12周对照 1 组 30 143±13 144±12 143±12 145±15 89±8 89±8 89±10 86±18试验 1 组 29 149±12 149±12 147±12 149±12 87±9 88±10 89±10 86±8 F值 F组间=3.201，F时间=0.840，F交互=0.221 F组间=0.143，F时间=1.440，F交互=0.107 P值 P组间=0.079，P时间=0.474，P交互=0.882 P组间=0.707，P时间=0.238，P交互=0.925组别 例数 收缩压（mm Hg）组别 平均动脉压（mm Hg） 透前血钾（mmol/L）治疗前 4周 8周 12周 治疗前 4周 8周 12周对照 1 组 107±8 108±7 107±9 106±13 5.01±0.68 5.09±0.63 5.16±0.64 5.12±0.66试验 1 组 108±9 108±9 108±10 107±8 5.06±0.77 5.22±0.76 5.08±0.60 5.00±0.65 F值 F组间=0.349，F时间=0.531，F交互=0.036 F组间=0.004，F时间=0.713，F交互=0.784 P值 P组间=0.557，P时间=0.662，P交互=0.991 P组间=0.951，P时间=0.546，P交互=0.504

4 000 U周剂量：组间与时间对试验2组与对照2组患者的收缩压、舒张压、平均动脉压、透前血钾不存在交互作用（P>0.05），组间及时间对收缩压、舒张压、平均动脉压、透前血钾主效应不显著（P>0.05），见表3。

表3 试验2组与对照2组患者治疗前后动脉血压、透前血钾比较（±s）Table 3 Comparison of arterial blood pressure and pre-dialysis serum potassium before and after treatment between experimental subgroup 2 and control subgroup 2

表3 试验2组与对照2组患者治疗前后动脉血压、透前血钾比较（±s）Table 3 Comparison of arterial blood pressure and pre-dialysis serum potassium before and after treatment between experimental subgroup 2 and control subgroup 2

组别 例数 收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）治疗前 4周 8周 12周 治疗前 4周 8周 12周对照 2 组 14 146±11 148±14 147±16 144±10 88±8 90±9 93±11 89±10试验 2 组 15 148±13 148±12 150±16 149±17 88±7 88±8 89±10 84±23 F 值 F组间=0.338，F时间=0.438，F交互=0.437 F组间=0.693，F时间=1.129，F交互=0.414 P 值 P组间=0.566，P时间=0.727，P交互=0.727 P组间=0.412，P时间=0.318，P交互=0.602组别 平均动脉压（mm Hg） 透前血钾（mmol/L）治疗前 4周 8周 12周 治疗前 4周 8周 12周对照 2 组 107±8 109±10 111±11 107±8 4.84±0.66 4.78±0.87 4.73±0.80 4.85±0.65试验 2 组 108±8 108±7 109±11 106±20 4.63±0.58 4.74±0.65 4.80±0.56 4.82±0.78 F 值 F组间=0.070，F时间=1.249，F交互=0.202 F组间=0.054，F时间=0.251，F交互=0.478 P 值 P组间=0.794，P时间=0.292，P交互=0.785 P组间=0.818，P时间=0.840，P交互=0.678

2.2.2 两组治疗前、治疗12周时肝功能指标比较 治疗前及治疗12周时，试验1组与对照1组患者AST、ALT、TBiL比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4；治疗前及治疗12周时，试验2组与对照2组患者AST、ALT、TBiL比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。各组患者AST、ALT水平保持稳定，均在参考范围内，未出现AST、ALT水平异常现象，试验组和对照组均有一例患者TBiL略微升高，试验组TBiL升高的一例患者数值为25.5 μmol/L，对照组TBiL升高的一例患者数值为27.4 μmol/L。

表4 对照1组、试验1组患者治疗前、治疗12周时肝功能指标比较Table 4 Comparison of serum AST，ALT and TBiL levels in control subgroup 1 and experimental subgroup 1 before and after 12 weeks of treatment

表5 对照2组、试验2组患者治疗前、治疗12周时肝功能指标比较（±s）Table 5 Comparison of serum AST，ALT and TBiL levels in control subgroup 2 and experimental subgroup 2 before and after 12 weeks of treatment

组别 例数 AST（U/L） ALT（U/L） TBiL（μmol/L）治疗前 治疗12周 治疗前 治疗12周 治疗前 治疗12周对照 2 组 14 15.93±5.64 15.14±4.09 12.93±5.69 10.14±3.48 12.79±2.34 12.77±3.93试验 2 组 15 14.00±2.59 14.13±3.91 12.33±4.79 12.27±5.74 13.51±4.11 14.77±5.19 t值 -1.170 -0.680 -0.305 1.194 0.579 1.164 P值 0.257 0.503 0.762 0.243 0.568 0.255

2.2.3 其他不良反应 随访过程中，各组患者均未出现血栓栓塞、心脑血管事件、与rHuEPO相关的胃肠道反应。

2.3 疗效指标

2.3.1 Hb比较 6 000 U周剂量：治疗前试验1组与对照1组患者Hb比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗12周时对照1组Hb高于试验1组，差异有统计学意义（P<0.05），见表6。

两组治疗12周时Hb均在达标范围内，进一步采用非劣效性检验探讨两组治疗12周Hb差异。综合考虑临床实用性及统计学可行性后，设定非劣效性界值δ为10 g/L，两组均值差值的95%置信区间（CI）为（-11.18，-1.30 ）g/L，下限低于-δ（-10 g/L）。从统计学上看，两组之间的非劣效性检验结果没有成立，考虑与分开统计后样本量较小或随机误差有关。但从实际临床上看，两组均值差值的95%CI下限-11.18 g/L与-δ（-10 g/L）的差距并不具有临床意义。根据《中国肾性贫血诊治临床实践指南》推荐，以110 g/L≤Hb≤130 g/L为维持性血液透析患者肾性贫血的达标标准［7］，试验1组的达标率为65.5%（19/29），对照1组的达标率为73.3%（22/30）；试验组与对照组Hb达标率比较，差异无统计学意义（χ2=0.425，P=0.514）。综合以上指标，可认为试验1组维持Hb水平稳定及达标率不劣于对照1组。

4 000 U周剂量：治疗前、治疗12周时试验2组与对照2组患者Hb比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表7。

2.3.2 两组RBC、HCT、RET%、RET#、SF、TSAT比较 治疗前、治疗12周时试验1组与对照1组患者RBC、HCT、RET%、RET#、SF、TSAT比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表6；治疗前、治疗12周时试验2组与对照2组患者RBC、HCT、RET%、RET#、SF、TSAT比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表7。

表6 对照1组、试验1组患者治疗前、治疗12周时疗效指标比较Table 6 Comparison of efficacy indices between control subgroup 1 and experimental subgroup 1 before and 12 weeks of treatment

表7 对照2组、试验2组患者治疗前、治疗12周时疗效指标比较Table 7 Comparison of efficacy indices between control subgroup 2 and experimental subgroup 2 before and 12 weeks of treatment

3 讨论

rHuEPO是治疗肾性贫血的有效药物，在CKD患者中广泛使用。本研究分别对6 000 U剂量的试验组与对照组、4 000 U剂量的试验组与对照组的Hb水平进行了比较，结果发现在临床维持Hb水平稳定及达标率方面，试验组不劣于对照组。肾性贫血的患者会出现血液红细胞及网织红细胞参数的变化，患者接受rHuEPO治疗时，血液红细胞及网织红细胞参数可作为接受rHuEPO治疗评价的敏感指标［8-10］。本研究结果发现试验组与对照组在治疗12周时，RBC、HCT、RET%、RET#、SF、TSAT比较无明显差异。

rHuEPO疗效确切，但是存在的不良反应也不容小觑。相关研究报道，使用rHuEPO可能会出现高血压恶化、高钾血症、血栓栓塞等不良反应［11］。部分患者可能出现AST、ALT异常。选择rHuEPO最合适的给药途径和注射频率，并将成本和不良反应发生率降至最低，目前值得探讨。高血压是公认的与rHuEPO治疗相关常见和令人担忧的不良反应之一，在接受rHuEPO治疗的患者中，估计有半数的患者需要增加降压药剂量［12］。一项小样本研究发现rHuEPO会升高血液透析患者的收缩压、舒张压和平均动脉压［13］。rHuEPO引起高血压的机制一方面可能与血液黏度的增加及HCT的增加有关，另一方面可能与rHuEPO引起的血管阻力升高有关［14-16］。

在rHuEPO每周单次给药疗效不劣于每周分次给药的情况下，需要考虑的是rHuEPO每周分次给药增加了单次给药剂量，是否会增加患者血压升高的风险。目前存在的证据表明，rHuEPO诱发高血压的潜在机制可能与其高剂量有关［17-18］。有研究建议应采用尽可能低的有效rHuEPO剂量来纠正贫血。在患者对低剂量rHuEPO治疗没有充分反应，不得不使用高剂量的rHuEPO时，需要特别注意血压变化情况［19］。对维持性血液透析伴高血压患者进行高剂量rHuEPO治疗时，血压波动幅度较大，尤其对于HCT增幅≥4%的患者血压波动幅度更大［20］。但同时也有研究发现，rHuEPO的使用是预测透析前高血压和血压控制不良的独立因素，而与其剂量无关，rHuEPO用于血压控制良好的维持性血液透析合并高血压患者安全性可靠，对患者动脉血压的影响较小［21-22］。本研究结果显示随着时间的延长，试验组与对照组的动脉血压变化趋势一致。治疗4、8、12周时，两组患者的收缩压、舒张压、平均动脉压比较，差异无统计学意义（P>0.05）。中等剂量rHuEPO每周单次与分次给药对维持性血液透析患者动脉血压的影响没有明显差异，在周剂量相同的条件下，增加单次给药剂量不会使患者动脉血压升高，并且不受时间因素的影响。

高钾血症是rHuEPO最危险的不良反应，虽然发生率并不高，却是致命的。血钾的升高与贫血纠正后患者的胃肠道黏膜缺血、缺氧得到改善，食欲增加后摄入较多高钾食物有关。另一个原因是随着红细胞的增多，释放的钾离子也增加。随着Hb的升高，血液透析患者高钾血症的发生率也增加［23］。本研究中患者治疗4、8、12周时，试验组与对照组的透前血钾比较无明显差异（P>0.05），并且变化趋势一致。随着治疗时间的延长，两组对透前血钾的影响无显著差异。中等剂量rHuEPO每周单次给药不会随着时间的延长而升高血液透析患者血钾水平。

试验组与对照组AST、ALT、TBiL比较，差异无统计学意义。经过12周的随访，各组患者ALT、AST均保持在参考范围内。中等剂量rHuEPO每周单次给药对肝功能无明显影响。此外，随访过程中各组患者均未出现血栓栓塞、心脑血管事件及与rHuEPO相关的胃肠道反应。

有研究表明大剂量rHuEPO治疗血液透析肾性贫血患者，不良反应少，安全性较高，整体效果显著［24］。本研究中等剂量rHuEPO单次给药的研究结果与之一致。中等剂量rHuEPO单次给药治疗维持性血液透析患者肾性贫血耐受良好，对动脉血压、血钾水平、肝功能、血栓栓塞等均无显著影响。本研究为临床中大部分血液透析患者rHuEPO的使用提供了依据。中等剂量rHuEPO每周单次给药和分次给药不良反应发生率无明显差异，中等剂量rHuEPO每周单次给药安全性良好，并且与分次给药疗效相近，具有增加患者依从性、提高患者生活质量、减少注射频次、减少医疗费用、减少医疗垃圾等优势，值得临床推广使用。本研究局限性在于样本数偏少，可能存在一定的统计学偏倚，由于时间问题仅进行了12周的干预，没有进行长期的跟踪随访，尚不能完全证明rHuEPO每周单次给药的远期安全性，仍需扩大样本量、延长随访时间等进一步验证。

作者贡献：吴秀玲、李建军进行研究的构思与设计，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文并对论文进行修订；李建军负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；喻影、邢容、王璐、王雪冬进行数据收集；吴秀玲、喻影、邢容、王璐、滕福斌进行数据整理。

本文无利益冲突。