残粒脂蛋白胆固醇和血浆致动脉粥样硬化指数对青年初发急性心肌梗死的预测价值研究

邓毅凡 ，朱米雪 ，刘娟 ，聂日 ，何胜虎 ，张晶 *

急性心肌梗死（AMI）是由冠状动脉急性闭塞引起的心肌急性缺血坏死，多由冠状动脉粥样硬化（AS）进展所致。随着生活节奏、饮食方式的改变，AMI发病人群逐渐年轻化［1］。据统计，近10年的AMI患者中，年轻人（<45岁）比例达到32%，然而这一数据在21世纪初期仅有20%左右［2］。血脂代谢异常被公认为是AS重要的致病因素，控制常见的血脂指标如总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等已作为AMI高危人群的有效防治手段［3］。近年来，更多的非传统血脂指标如残粒脂蛋白胆固醇（RLP-C）、血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）、小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）等被发现可能与AS密切相关［4-5］。为进一步明确上述非传统血脂指标与青年AMI的关系，本研究回顾性分析了RLP-C、AIP对青年初发AMI的预测作用及效应，旨在为此类高风险发病人群提供更健全的评估指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取江苏省苏北人民医院心血管内科于2014年11月至2021年11月拟诊冠心病（CHD）入院的患者1 201例为研究对象，根据是否为AMI将其分为AMI组（627例）和非AMI组（574例，其中CHD患者304例，通过冠状动脉造影排除的非CHD者270例）。本研究项目已通过江苏省苏北人民医院伦理委员会审批（2018KY-197）。

纳入标准：（1）年龄18～45岁；（2）初诊为CHD（包括AMI）患者，诊断符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［6］；（3）均已完善冠状动脉造影术，其中CHD诊断造影提示任意冠状动脉或其主要分支狭窄程度≥50%。排除标准：（1）日常服用抗凝、抗血小板等CHD二级预防药物；（2）入院前已服用他汀类、贝特类等影响血脂药物；（3）存在冠状动脉肌桥、冠状动脉痉挛等非阻塞性AMI；（4）陈旧性心肌梗死、冠状动脉旁路移植术史、冠状动脉介入治疗史，以及合并心脏瓣膜病、风湿性心脏病、扩张型心肌病、肥厚性心肌病等其他器质性心脏病；（5）合并恶性心律失常、严重心肺功能不全、肝肾功能不全、肿瘤、结缔组织病、血液疾病、创伤、结核等；（6）存在抑郁等精神障碍无法配合研究。

1.2 研究方法 通过医院病历系统，收集患者入院时的基线资料，其中一般资料包括性别、年龄、吸烟史（吸烟≥1支/d，持续时间>1年）、饮酒史（白酒≥100 ml/d、啤酒≥500 ml/d，>2次/周，持续时间>0.5年）、高血压史、糖尿病史、体质指数（BMI），实验室检查指标包括三酰甘油（TG）、TC、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C、RLP-C、AIP。RLP-C、AIP水平根据公式RLP-C=TC - HDL-C - LDL-C和AIP=log（TG/HDL-C）计算［7-8］。上述指标均为入院后急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗时间窗内首次检验结果。

1.3 统计学方法 使用SPSS 25.0软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验计量资料的正态性，不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析探讨青年初发AMI的影响因素；采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估AIP、RLP-C对青年初发AMI的预测价值，并计算ROC曲线下面积（AUC）及其95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 1 201例研究对象中男830例、女371例，中位年龄37.0（33.0，41.0）岁。两组患者男性、吸烟史、高血压史比例，TG、TC、HDL-C、LDL-C、RLP-C、AIP水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者年龄，饮酒史、糖尿病史比例比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of general data and serum lipid levels between young coronary heart disease patients with and without first-time acute myocardial infarction

2.2 青年初发AMI影响因素的单因素和多因素Logisitic回归分析 以研究对象是否为AMI（赋值：否=0，是=1）为因变量，以2.1中差异有统计学意义的男性（赋值：否=0，是=1）、吸烟史（赋值：否=0，是=1）、高血压史（赋值：否=0，是=1）、TG（赋值：<1.7 mmol/L=0，≥1.7 mmol/L=1）、TC（赋值：<5.17 mmol/L=0，≥5.17 mmol/L=1）、HDL-C（赋值：<1.19 mmol/L=0，≥1.19 mmol/L=1）、LDL-C（赋值：<3.37 mmol/L=0，≥ 3.37 mmol/L=1）、RLP-C（赋值：<0.6 mmol/L=0，≥ 0.6 mmol/L=1）、AIP（赋值：<0.2=0，≥0.2=1）为自变量进行单因素Logisitic回归分析，结果显示，上述指标均为青年初发AMI的影响因素（P<0.05），见表2。

表2 青年初发AMI影响因素的单因素Logisitic回归分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of factors associated with first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

将单因素分析中P<0.1的指标纳入多因素Logisitic回归分析，结果显示，有吸烟史、TC≥5.17 mmol/L、RLP-C≥0.6 mmol/L、AIP≥0.2为青年初发AMI的独立危险因素（P<0.05）；HDL-C≥1.19 mmol/L为青年初发AMI的独立保护因素（P<0.05），见表3。

表3 青年初发AMI影响因素的多因素Logisitic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

2.3 RLP-C、AIP预测青年初发AMI的ROC曲线RLP-C预测青年初发AMI的AUC为0.851〔95%CI（0.830，0.873）〕，最佳截断值为0.535 mmol/L；AIP预测青年初发AMI的AUC为0.813〔95%CI（0.789，0.837）〕，最佳截断值为0.122，见图1、表4。

图1 RLP-C、AIP预测青年初发AMI的ROC曲线Figure 1 ROC curves of RLP-C and AIP for predicting first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

表4 RLP-C、AIP预测青年初发AMI的价值Table 4 Comparison of AUC，sensitivity and specificity of RLP-C and AIP in predicting first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

3 讨论

随着社会节奏的加快和人们生活质量的不断提高，CHD患病率、死亡率持续攀升，并成为居民死亡首位的病因。根据《中国心血管健康与疾病报告2021》：截至2019年，中国城市居民CHD死亡率高达121.59/10万，农村居民CHD死亡率为130.14/10万［9］。尽管CHD三级预防及胸痛中心在全国各地不断普及，AMI作为CHD最重的一种类型，2002—2018年患者住院率、死亡率总体仍呈上升态势，且AMI初发人群逐渐青年化。早在20世纪90年代，RLP-C和sdLDL-C作为AS的致病因素被提出。近期一项针对心血管不良事件发生率较高的CHD人群监测的研究发现，上述小体积脂质颗粒与中老年人AS有明显关系［10］。据此，本研究通过纳入RLP-C、AIP以及AMI常见危险因素，首次探索了RLP-C、AIP和青年初发AMI以及冠状动脉病变程度之间的关系，进一步明确青年初发AMI患者的独立危险因素，论证RLP-C、AIP及两者联合对青年发生AMI的预测效能，为青年AMI病患的防治提供了新的研究方向。

本研究结果显示，青年AMI组患者中男性患者、有吸烟史、高血压史所占比例明显高于非AMI组患者，常规血脂指标以及RLP-C、AIP水平同样高于非AMI组患者。将上述指标纳入多因素Logisitic回归分析后证实，有吸烟史、TC≥5.17 mmol/L、RLP-C≥0.6 mmol/L、AIP≥0.2为青年初发AMI的独立危险因素（P<0.05）；HDL-C≥1.19 mmol/L为青年初发AMI的独立保护因素（P<0.05）。通过绘制ROC曲线进一步证实了RLP-C、AIP对于青年AMI的发生均具有一定的预测价值。

RLP-C是富含胆固醇的颗粒，是乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）被脂蛋白脂肪酶（LPL）水解后，转变为富含TG、胆固醇、胆固醇酯和载脂蛋白E（apoE）的小颗粒［11］。在实际的临床应用中，由于RLP-C检测方法不同，检测标准难以统一，因此没有大规模应用于临床中。而国内现采用较多的为VERBO等［8］的计算公式，即V（RLP-C）=V（TC）-V（HDL-C）-V（LDL-C）。相较于LDL-C的致病能力，RLP-C也较强，尽管其体积较大，但仍然能通过多种方式穿透冠状动脉内皮，形成泡沫细胞，并且在此过程中，因其TG含量为低密度脂蛋白（LDL）的近40倍，能与单核细胞上的糖白聚体广泛识别结合，以至于能够跳过氧化、乙酰化，更易形成泡沫细胞［12-13］。同时，RLP-C中的CM残体存在与Ox-LDL高度同源的溶血磷脂酰胆碱，可以诱导单核细胞趋化蛋白1表达，调控血管平滑肌细胞早期反应因子1（Egr-1），从而影响冠状动脉内皮功能［14］。

AIP 是 DOBIÁSOVÁ等［7］提出用来衡量 sdLDL-C的概念，通过TC与HDL-C比值的对数进行计算，其值与sdLDL-C的半径大小呈反比，能够快捷有效地反映sdLDL-C。sdLDL-C颗粒被定义为平均直径<25.5 nm的LDL，其特殊的理化性质导致其促动脉粥样硬化的能力［15］。例如，其更小的尺寸增加了穿透动脉壁的能力，被LDL受体识别的能力下降，导致血浆半衰期增加［16］。除此之外，由于sdLDL-C抗氧化较弱，易发生质变，如氧化、脱硫烯酰化和糖基化［17］，一方面，氧化后的sdLDL-C增加颗粒对内膜蛋白多糖的亲和力，被巨噬细胞优先摄取，形成泡沫细胞［18］；另一方面，则可抑制内皮依赖性血管舒张，促进内皮功能舒缩功能障碍，降低对于炎性因子的屏障作用［19］，在最新的研究中，同样证明AIP是早发CHD的独立危险因素，对于青年人群冠状动脉病变具有一定的预测作用［20］。

本研究结果再次证实了男性人群、吸烟以及高水平TC是青年初发AMI的影响因素。男性在青年初发AMI患者中占绝对优势，与心血管疾病危险因素水平如吸烟以及脂质代谢异常高聚集性相关。吸烟过程中释放的多种有害物质（如尼古丁、芳香胺、甲醛等）能够影响冠状动脉内皮细胞对血管舒缩调节机制，并且加重斑块炎症和新生血管形成，从而造成斑块膨出、坏死核增大，引发斑块破裂导致AMI的发生［21］。本研究中男性、吸烟的AMI患者比例分别为74.64%、64.43%，在国外同类研究青年男性AMI患者约占72.5%、56.8%［22］。既往大量研究已证实TC是AMI发生的独立危险因素，1981年THIND等［23］就已经发现AMI患者TC含量明显高于正常及冠心病人群，后续WAKUGAMI等［24］证实了高水平TC是AMI发生的独立危险因素。而在一项纳入了6 147例中年妇女的研究中发现，TC与HDL-C比值是预测AMI发生的有效指标，同样论证了高水平TC是AMI的危险因素，HDL-C则是AMI的保护因素［25］，本研究结果与之相似。另外，TG的升高是否为AMI的独立危险因素，目前仍存在争议。最新的Meta分析和本研究结论相同，认为高水平TG与AMI/CHD之前的关系较弱，并且进一步矫正混杂因素后，这种关系不具有统计学意义［26］。

HDL-C一直被视为是心血管系统的保护因素，HDL-C每升高1 mg/ml，对应的心血管风险能够降低3%。其能够通过促进胆固醇转运的逆向化，促进胆固醇的排泄，对于冠状动脉有着抗炎、抗氧化等作用［26］。既往的研究发现，一些能够提高高密度脂蛋白（HDL）含量的药物（如烟酸、胆固醇酯类转移蛋白抑制剂等）均可不同程度降低剩余心血管风险［27］。本研究同样得出了HDL-C为青年初发AMI保护因素的结论。除此之外，LDL-C、TC已经被证实均是AMI及CHD常见的独立危险因素，对AMI具有一定的预测能效，相较于AIP，LDL-C、TC对重度冠状动脉病变具有相似的预测效能［28］。但在本研究中，可能受到RLP-C、AIP的纳入以及存在潜在选择偏倚的影响，并未发现LDL-C为青年初发AMI的独立危险因素，后续可扩大人群进一步验证。

综上所述，RLP-C≥0.6 mmol/L、AIP≥0.2作为青年初发AMI的独立危险因素，可以作为青年患者发生AMI的预测指标，同时可能为青年AMI的防治提供新的药物作用靶点，也提示在关注常规血脂指标的同时，尚需注意RLP-C、AIP等非常规指标；另外，青年男性患者需注意戒烟限酒，调整不良生活习惯。本研究为回顾性研究，样本量有限，且研究过程中存在一定的选择偏倚，需要更大样本的前瞻性研究进一步完善佐证。

作者贡献：邓毅凡进行研究的构思、设计以及文章撰写；朱米雪、刘娟、聂日进行数据的收集、整理与统计学分析；何胜虎、张晶负责文章的修订；张晶负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。